Готовый перевод Trinucleotide repeat disorders / Болезни экспансии тринуклеотидных повторов (БЭТП): Trinucleotide repeat disorder

Болезни тринуклеотидных повторов (также известные как болезни экспансии тринуклеотидных повторов, болезни экспансии триплетных повторов, болезни повторов кодонов) - это набор генетических заболеваний, обусловленных экспансией тринуклеотидных повторов, т.е. типом мутаций, при которых тринуклеотидные повторы в определённых генах превышают нормальный, стабильный порог, который варьируется от гена к гену.

Мутации данного типа являются разновидностью нестабильных микросателлитных повторов, которые встречаются во всех геномных последовательностях.

Если повторы присутствуют в здоровом гене, динамическая мутация может увеличить их число, и привести к дефектности гена.

~

Тринуклеотидные повторы иногда классифицируются как инсерции, а иногда как отдельный класс мутаций.

~

Краткое изложение.

~

В начале 1990-х годов был описан новый класс молекулярных болезней, основанный на наличии нестабильных и аномальных экспансий триплетов ДНК (тринуклеотидов).

Первой идентифицированной триплетной болезнью был синдром ломкой X-хромосомы, который впоследствии был картирован на длинном плече X хромосомы.

Количество CGG повторов в гене в диапазоне от 230 до 4000 обуславливает у данных пациентов синдром ломкой X-хромосомы, в то время как у носителей имеется 60-230 повторов, а у непоражённых индивидов — 5-54 повторов.

Хромосомная нестабильность, являющаяся следствием данной тринуклеотидной экспансии, проявляется клинически в виде задержки интеллектуального развития, отличительных черт лица и макроорхизма у мужчин.

Другое заболевание, родственное предыдущему - синдром ломкой X-E хромосомы, тоже локализовано на X-хромосоме, но происходит в результате экспансии CCG повтора.

Идентификация тринуклеотидных повторов как основы патологии прояснила наше понимание большого количества наследственных неврологических заболеваний.

~

По мере того, как изучалось всё больше болезней экспансии повторов, были созданы несколько категорий, чтобы сгруппировать их, основываясь на схожих характеристиках.

Первая категория включает болезнь Хантингтона (HD) и спиноцеребеллярные атаксии, которые обусловлены экспансией CAG-повторов в белок-кодирующих участках специфических генов.

Экспансии второй категории, как правило, фенотипически более разнообразны и гетерогенны, и меньше по величине [, чем экспансии первой категории], но также находятся в экзонах генов.

Третяя категория включает синдром ломкой X-хромосомы, миотоническую дистрофию, два типа спиноцеребеллярной атаксии, ювенильную миоклоническую эпилепсию и атаксию Фридрейха.

Эти болезни характеризуются типично гораздо большими экспансиями повторов, чем первые две группы, а повторы локализованы вне белок-кодирующих регионов генов.

~

CAG повторы.

~

В настоящее время известны 9 неврологических заболеваний, обусловленных увеличением числа CAG повторов, локализованных, как правило, в кодирующих регионах не родственных друг другу белков.

Во время белкового синтеза экспансированные CAG повторы транслируются в серии следующих один за другим глутаминовых остатков, формируя т.н. полиглутаминовые тракты ("PolyQ").

Такие полиглутаминовые тракты могут быть подвержены повышенной агрегации.

~

Последние результаты говорят о том, что CAG повторам не всегда требуется транслироваться, чтобы вызвать токсичность.

Исследователи из Университета Пенсильвании продемонстрировали, что у дрозофил белок, ранее известный как связывающий CUG повторы (muscleblind или mbl), также способен связывать CAG повторы.

Кроме того, когда CAG повтор был заменён на повторяющиеся CAACAG (которые также транслируются в поли-Q), токсичность значительно снизилась.

Человеческий гомолог mbl, MBNL1, который был изначально идентифицирован как связывающий CUG повторы в РНК, как оказалось, также хорошо связывает CAG (и CCG) повторы.

~

Эти расстройства характеризуются аутосомно-доминантным типом наследования (за исключением спинальной и бульбарной мышечной атрофии, которая характеризуется X-сцепленным типом наследования), началом в среднем возрасте, прогредиентным течением и корреляцией числа CAG повторов с тяжестью заболевания и возрастом начала.

Семейные исследования также показали, что данные болезни ассоциированы с антиципацией, т.е. тенденцией к более раннему или более тяжёлому проявлению болезни в последующих поколениях.

Хотя гены, являющиеся причиной нейродегенеративных заболеваний, широко экспрессируются при всех известных полиглутаминовых заболеваниях, каждая болезнь проявляет очень селективную картину нейродегенерации.

~

История.

~

Анита Хардинг первой обнаружила корреляцию между экспансией тринуклеотидных повторов и заболеваниями, вызывающими неврологическую дисфункцию. В настоящее время описано 14 болезней экспансий тринуклеотидных повторов.

~

Симптомы.

~

Общий симптом поли-Q заболеваний - прогрессирующая дегенерация нервных клеток, поражающая людей как правило в старости.

Хотя для этих болезней характерны одни и те же повторяющиеся кодоны (CAG) и некоторые симптомы, при разных полиглутаминовых болезнях повторы возникают в разных хромосомах.

~

Не-поли-Q заболевания не имеют каких-либо специфических симптомов и не похожи на поли-Q заболевания.

~

Генетика.

~

Вообще, для болезней экспансии тринуклеотидных повторов характерна генетическая антиципация, т.е. их тяжесть увеличивается с каждым последующим поколением, которое наследует эти болезни.

Это, вероятно, объясняется добавлением дальнейших CAG-повторов в последовательность гена у потомства поражённых индивидов.

Для примера, болезнь Хантингтона наступает, когда в гене, кодирующем белок HTT, более 35 повторов CAG.

Родитель с ровно 35 повторами может считаться нормальным и никогда не проявлять каких-либо симптомов болезни.

Потомки того родителя, однако, подвержены повышенному риску развития болезни Хантингтона по сравнению с населением в целом, поскольку достаточно только добавить еще один кодон CAG, чтобы вызвать образование mHTT (мутантного HTT) - белка, отвечающего за развитие болезни.

Болезнь Хантингтона очень редко возникает спонтанно; она почти всегда является результатом наследования дефектного гена от пораженного родителя.

Однако спорадические случаи болезни Хантингтона действительно встречаются, и индивиды с родителем, у которого уже есть значительное количество CAG повторов в их HTT гене, особенно если его количество приближается к числу 36, требуемому для манифестации болезни, находятся в зоне повышенного риска развития болезни Хантингтона, несмотря на отсутствие истории болезни в их семье.

К тому же, чем больше повторов, тем тяжелее болезнь и тем раньше её начало.

Это объясняет то, почему индивиды, у которых болезнь Хантингтона обнаруживалась в семье в течение длительного периода времени, проявляют более ранний возраст начала заболевания и его быстрое прогрессирование, поскольку мутации, которые добавляют дополнительные CAG кодоны, становятся более вероятными с каждым последующим поколением.

~

Экспансии тринуклеотидных повторов являются следствием экстенсивного удваивания одного кодона.

Фактически, причиной является тринуклеотидная экспансия вплоть до количества повторов выше определённого порогового уровня.

Болезнь Хантингтона является хорошим примером данного феномена, что продемонстрировано в таблице справа*.

~

Почему три нуклеотида?

~

Интересен вопрос, почему экспансируются три нуклеотида, а не два или четыре или какое-нибудь другое количество.

Динуклеотидные повторы вообще часто возникают в геноме, равно как и большие [(по количеству п.н.)] повторы (например, VNTR - варьирующие по числу тандемные повторы).

Единственное объяснение таково, что нетринуклеотидные повторы не могут быть жизнеспособными.

Экспансии тринуклеотидных повторов имеют тенденцию находиться рядом с кодирующими регионами генома, и, следовательно, повторы с единицей, не кратной трём, могут обуславливать мутации сдвига рамки считывания.

Если мутации сдвига рамки считывания влияют на жизненно важные пути эмбриогенеза, то не-тринуклеотидные повторы могут быть скрыты эмбриональной летальностью.

Мутации трёх пар оснований, с другой стороны, не вызывают катастрофической по последствиям мутации сдвига рамки считывания, если только в их результате не образуется триплет (TAG, TAA, TGA), являющийся стоп-кодоном, что почти во всех случаях привело бы к образованию нефункционального белка; добавление тринуклеотида в ген может ни как не повлиять на образующийся белок, а может повредить белок, или иногда может сделать его функционирование даже лучшим, чем было.

Подавляющее число мутаций не благотворно, и эта статья - свидетельство тяжести пагубных эффектов тринуклеотидых "дополнений" к геному.

Однако, 3-х (и кратные 3-м) нуклеотидные экспансии в кодирующей области генома, по крайней мере, с несколько меньшей вероятностью будут вредны для организма - в худшем случае ими будут изменены максимум два аминокислотных остатка, а рамка считывания останется такой же.

~

Типы.

~

В более чем половине данных расстройств, повторяющимся кодоном является CAG, который находится в кодирующем регионе и кодирует глутамин (Q), формируя полиглутаминовый тракт.

Эти заболевания часто называют полиглутаминовым (или поли-Q) болезням.

Остальные заболевания повторов не кодируют глутамин и классифицируются как не-полиглутаминовые заболевания.

Внимание! Этот перевод, возможно, ещё не готов.
Его статус: перевод редактируется

Переведено на Нотабеноиде
http://notabenoid.org/book/38743/141730

Переводчики: platon_work