Trinucleotide repeat disorders / Болезни экспансии тринуклеотидных повторов (БЭТП): Trinucleotide repeat disorder

Болезни тринуклеотидных повторов (также известные как болезни экспансии тринуклеотидных повторов, болезни экспансии триплетных повторов, болезни повторов кодонов) - это набор генетических заболеваний, обусловленных экспансией тринуклеотидных повторов, т.е. типом мутаций, при которых тринуклеотидные повторы в определённых генах превышают нормальный, стабильный порог, который варьируется от гена к гену.

platon_work 24.03.13 в 20:32

Мутации данного типа являются разновидностью нестабильных микросателлитных повторов, которые встречаются во всех геномных последовательностях.

platon_work 24.03.13 в 20:49

Если повторы присутствуют в здоровом гене, динамическая мутация может увеличить их число, и привести к дефектности гена.

platon_work 24.03.13 в 20:56

~

platon_work 24.03.13 в 20:57

Тринуклеотидные повторы иногда классифицируются как инсерции, а иногда как отдельный класс мутаций.

platon_work 24.03.13 в 21:25

~

platon_work 24.03.13 в 21:27

Краткое изложение.

platon_work 24.03.13 в 21:31

~

platon_work 24.03.13 в 21:31

В начале 1990-х годов был описан новый класс молекулярных болезней, основанный на наличии нестабильных и аномальных экспансий триплетов ДНК (тринуклеотидов).

platon_work 24.03.13 в 21:36

Первой идентифицированной триплетной болезнью был синдром ломкой X-хромосомы, который впоследствии был картирован на длинном плече X хромосомы.

platon_work 24.03.13 в 21:45

Количество CGG повторов в гене в диапазоне от 230 до 4000 обуславливает у данных пациентов синдром ломкой X-хромосомы, в то время как у носителей имеется 60-230 повторов, а у непоражённых индивидов — 5-54 повторов.

platon_work 24.03.13 в 22:31

Хромосомная нестабильность, являющаяся следствием данной тринуклеотидной экспансии, проявляется клинически в виде задержки интеллектуального развития, отличительных черт лица и макроорхизма у мужчин.

platon_work 24.03.13 в 22:50

Другое заболевание, родственное предыдущему - синдром ломкой X-E хромосомы, тоже локализовано на X-хромосоме, но происходит в результате экспансии CCG повтора.

platon_work 17.04.13 в 14:54

Идентификация тринуклеотидных повторов как основы патологии прояснила наше понимание большого количества наследственных неврологических заболеваний.

platon_work 24.03.13 в 23:04

~

platon_work 24.03.13 в 23:05

По мере того, как изучалось всё больше болезней экспансии повторов, были созданы несколько категорий, чтобы сгруппировать их, основываясь на схожих характеристиках.

platon_work 24.03.13 в 23:27

Первая категория включает болезнь Хантингтона (HD) и спиноцеребеллярные атаксии, которые обусловлены экспансией CAG-повторов в белок-кодирующих участках специфических генов.

platon_work 24.03.13 в 23:34

Экспансии второй категории, как правило, фенотипически более разнообразны и гетерогенны, и меньше по величине [, чем экспансии первой категории], но также находятся в экзонах генов.

platon_work 24.03.13 в 23:49

Третяя категория включает синдром ломкой X-хромосомы, миотоническую дистрофию, два типа спиноцеребеллярной атаксии, ювенильную миоклоническую эпилепсию и атаксию Фридрейха.

platon_work 25.03.13 в 00:09

Эти болезни характеризуются типично гораздо большими экспансиями повторов, чем первые две группы, а повторы локализованы вне белок-кодирующих регионов генов.

platon_work 25.03.13 в 00:38

~

platon_work 25.03.13 в 00:39

CAG повторы.

platon_work 25.03.13 в 00:39

~

platon_work 25.03.13 в 00:39

В настоящее время известны 9 неврологических заболеваний, обусловленных увеличением числа CAG повторов, локализованных, как правило, в кодирующих регионах не родственных друг другу белков.

platon_work 25.03.13 в 01:09

Во время белкового синтеза экспансированные CAG повторы транслируются в серии следующих один за другим глутаминовых остатков, формируя т.н. полиглутаминовые тракты ("PolyQ").

platon_work 25.03.13 в 23:16

Такие полиглутаминовые тракты могут быть подвержены повышенной агрегации.

platon_work 25.03.13 в 23:23

~

platon_work 25.03.13 в 23:24

Последние результаты говорят о том, что CAG повторам не всегда требуется транслироваться, чтобы вызвать токсичность.

platon_work 26.03.13 в 01:00

Исследователи из Университета Пенсильвании продемонстрировали, что у дрозофил белок, ранее известный как связывающий CUG повторы (muscleblind или mbl), также способен связывать CAG повторы.

platon_work 26.03.13 в 01:12

Кроме того, когда CAG повтор был заменён на повторяющиеся CAACAG (которые также транслируются в поли-Q), токсичность значительно снизилась.

platon_work 26.03.13 в 16:39

Человеческий гомолог mbl, MBNL1, который был изначально идентифицирован как связывающий CUG повторы в РНК, как оказалось, также хорошо связывает CAG (и CCG) повторы.

platon_work 26.03.13 в 17:06

~

platon_work 26.03.13 в 17:06

Эти расстройства характеризуются аутосомно-доминантным типом наследования (за исключением спинальной и бульбарной мышечной атрофии, которая характеризуется X-сцепленным типом наследования), началом в среднем возрасте, прогредиентным течением и корреляцией числа CAG повторов с тяжестью заболевания и возрастом начала.

platon_work 26.03.13 в 18:39

Семейные исследования также показали, что данные болезни ассоциированы с антиципацией, т.е. тенденцией к более раннему или более тяжёлому проявлению болезни в последующих поколениях.

platon_work 26.03.13 в 18:49

Хотя гены, являющиеся причиной нейродегенеративных заболеваний, широко экспрессируются при всех известных полиглутаминовых заболеваниях, каждая болезнь проявляет очень селективную картину нейродегенерации.

platon_work 26.03.13 в 19:04

~

platon_work 26.03.13 в 19:06

История.

platon_work 26.03.13 в 19:06

~

platon_work 26.03.13 в 19:06

Анита Хардинг первой обнаружила корреляцию между экспансией тринуклеотидных повторов и заболеваниями, вызывающими неврологическую дисфункцию. В настоящее время описано 14 болезней экспансий тринуклеотидных повторов.

platon_work 26.03.13 в 19:48

~

platon_work 26.03.13 в 19:56

Симптомы.

platon_work 26.03.13 в 19:56

~

platon_work 26.03.13 в 19:56

Общий симптом поли-Q заболеваний - прогрессирующая дегенерация нервных клеток, поражающая людей как правило в старости.

platon_work 26.03.13 в 20:03

Хотя для этих болезней характерны одни и те же повторяющиеся кодоны (CAG) и некоторые симптомы, при разных полиглутаминовых болезнях повторы возникают в разных хромосомах.

platon_work 26.03.13 в 20:13

~

platon_work 26.03.13 в 20:13

Не-поли-Q заболевания не имеют каких-либо специфических симптомов и не похожи на поли-Q заболевания.

platon_work 26.03.13 в 20:16

~

platon_work 26.03.13 в 20:16

Генетика.

platon_work 26.03.13 в 20:16

~

platon_work 26.03.13 в 20:16

Вообще, для болезней экспансии тринуклеотидных повторов характерна генетическая антиципация, т.е. их тяжесть увеличивается с каждым последующим поколением, которое наследует эти болезни.

platon_work 26.03.13 в 20:20