Готовый перевод THERAPEUTICS DEVELOPMENT FOR TRIPLET REPEAT EXPANSION DISEASES (Full article) / Разработка лечения болезней экспансии триплетных повторов (статья целиком): Non-coding trinucleotide repeat disorders

Болезни экспансии некодирующих тринуклеотидных повторов.

~

Некодирующими экспансирующими повторами могут быть следующие: CGG, GCC, GAA, CTG и CAG.

Тип повтора и его локализация в гене определяют соответствующую болезнь и её патофизиологию.

Поскольку эти болезни могут быть следствием потери функции, единственный подход к лечению - через замену гена, хотя по мере того, как становится известно о нормальных функциях значимых продуктов гена, идентифицируются новые мишени для компенсаторного вмешательства.

~

Атаксия Фридрейха.

Атаксия Фридрейха - наиболее распространённая наследуемая атаксия.

У большей части пациентов есть гомозиготная экспансия GAA-повторов в первом интроне гена фратаксина, которая приводит к недостатку фратаксиновых мРНК и белка.

Уровень фратаксина обратно пропорционален длине GAA повтора в наиболее коротком из двух аллелей, носителем которых является пациент.

Отсутствие фратаксина приводит к накоплению митохондриального железа, повышенной чувствительности к оксидативному стрессу, и уменьшению окислительного фосфорилирования, что происходит из-за недостатка митохондриальных белков, которые содержат железно-серные кластеры.

Несмотря на то, что основная функция фратаксина не до конца ясна, клеточные дефекты, являющиеся следствием его недостатка, указывают на мишени для лечения.

~

Возможно, что образование свободных радикалов и оксидативный стресс и лежат в основе патофизиологии атаксии Фридрейха, и по этой причине в качестве потенциальной терапии были исследованы антиоксиданты.

Было показано, что короткоцепочечный аналог коэнзима Q10 (убихинон) снижает перекисное окисление липидов и повышает выработку энергии в митохондриях.

Некоторые клинические исследования идебенона у пациентов с атаксией Фридрейха показали снижение гипертрофии сердца, но без значительного улучшения функционирования нервной системы.

Открытые одногодичные исследования выбранных пациентов, которые находятся на ранних стадиях болезни, и которые близки друг другу по возрасту, показали улучшения функционирования нервной системы.

Данные результаты показали, что лечение идебеноном может быть эффективным для атаксии Фридрейха, хотя необходимы дальнейшие двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования, сфокусированные на качестве жизни и неврологических последствиях.

~

В дальнейших клинических исследованиях идебенона при атаксии Фридрейха необходимо будет также рассмотреть лекарственную дозировку.

Предварительные исследования атаксии Фридрейха и других заболеваний показали дозозависимый эффект, а недавние исследования показали, что идебенон может быть введён в гораздо больших дозах, чем те, которые использовались ранее, и без проявления токсичности, ограничивающей дозу (неопубликованные исследования).

На основе данных результатов, мы провели вторую фазу клинических исследований с высокими дозами идебенона на пациентах с атаксией Фридрейха.

~

Дальнейшая модификация структуры убихинона может привести к большей эффективности антиоксидантов за счёт увеличения их концентрация в митохондриях.

К примеру, ?липофильная?, катионная боковая цепь производного убихинона - митохинона (MitoQ), позволяет ему накапливаться внутри митохондрии, и он значительно более действенный в защите фибробластов от оксидативного стресса при атаксии Фридрейха, чем идебенон.

Митохинон в настоящее время находится на 1-й фазе клинических исследований.

~

Избыточное накопление железа в митохондриях может играть роль в патогенезе атаксии Фридрейха, т.к. свободное железо может усиливать образование свободных радикалов.

Поэтому в качестве потенциальной терапии также была предложена хелаторная терапия.

Однако, если бы хелация не была нацелена селективно на митохондриальное железо, нормальные клеточные депо исчерпались бы.

Изоникотиноилгидразон пиридоксаля (PIH) увеличивает селективность к митохондриальному железу.

Недавно разработанное PIH-производное соединение показало себя как перспективное потенциальное лекарственное средство.

~

Несмотря на перспективность, антиоксидантная и хелаторная терапии не направлены на лечение основного биохимического дефекта атаксии Фридрейха - фратаксиновой недостаточности.

Недавно было показано, что некоторые соединения, включая цисплатину, гемин и бутират натрия, стимулируют экспрессию гена фратаксина.

Механизм индукции гена данными соединениями не известен, хотя известно, что бутират натрия индуцирует экспрессию гена путём ингибирования деацитилирования гистонов.

Модуляция гистонов стала областью исследовательских интересов для изучения различных болезней, таких как гемоглобинопатия, рак и нейродегенерация, и может стать ещё более эффективной, как только будут идентифицированы точные ?субстраты? гистоновой деацитилазы.

~

Синдром ломкой X-хромосомы.

Синдром ломкой X-хромосомы обусловлен экспансией CGG повторов в 5'-концевой нетранслируемой области X-сцепленного гена умственной отсталости (FMR1).

Происходящее вследствие этого гиперметилирование CpG-островков в промотере гена FMR1 угнетает транскрипцию гена FMR1.

~

Были предприняты попытки реактивировать транскрипцию FMR1 путём устранения блокады транскрипции, вызванной избыточным метилированием промотора.

Лимфобласты пациентов, страдающих синдромом ломкой X-хромосомы, были обработаны in vitro ДНК-деметилирующим агентом 5-азадеоксицитидином (5-аза), в результате чего повысились уровни мРНК и белка FMR1.

Однако, в использовании деметилирующего подхода есть два ограничения.

Во-первых, длительное использование 5-азы высокотоксично, хотя в будущем могут быть разработаны менее токсичные соединения с аналогичным механизмом действия.

Во-вторых, чтобы оказывать свои эффекты, 5-аза должна внедряться в делящиеся клетки, поэтому, скорее всего, она не пригодна для лечения пост-митотических нейронов.

Однако, возможно, есть другие соединения, способные снизить метилирование промотера FMR1.

В лимфобластных клеточных линиях с ломкой X-хромосомой, подвергнутых обработке l-карнитином или ацетил-l-карнитином, наблюдалось небольшое снижение гиперметилирования промотера гена FMR1, но без усиления транскрипции.

~

Инактивированный, гиперметилированный ген FMR1 связан с гипоацетилированными гистонами.

Воздействие на лимфобласты, полученные от пациентов с синдромом ломкой X-хромосомы, ингибиторами HDAC обуславливает умеренное повышение транскрипции, но не до того уровня, который демонстрируют деметилирующие агенты.

Однако, когда ингибиторы HDAC использовались в сочетании с деметилирующим агентом 5-азой, уровень транскрипции увеличивался в 2-5 раз по сравнению с использованием только одной 5-азы, что говорит о том, что метилирование ДНК и деацетилирование гистонов могут работать синергически, делая гены "молчащими", и при этом метилирование играет главенствующую роль.

Следовательно, ингибиторы HDAC могут играть лишь дополнительную роль в будущей терапии.

~

Дефицит белка FMR1 вызывает клинические проблемы с обучением и памятью.

Мыши с нокаутированным геном FMR1 испытывают некоторые трудности в обучении и имеют морфологически неправильные дендриты, также как и у людей с синдромом ломкой X-хромосомы.

Аномальные электрофизиологические свойства нейронов нокаутированной мыши связаны с изменённым развитием синапсов и их пластичности и с патологической передачей сигналов через метаботропный глутаматный рецептор группы 1 (mGluR), что приводит к вовлечению mGluR5.

Было предположено, что антагонисты к данному рецептору могут улучшать симптоматику синдрома ломкой X-хромосомы.

Действительно, антагонисты mGluR-рецепторов могут скорректировать нейроанатомические и поведенческие деффекты у дрозофилы с синдромом ломкой X-хромосомы.

В целом, данные соединения служат основанием для дальнейших исследований в качестве возможного лечения этого заболевания.

~

Миотоническая дистрофия.

Последние клинические исследования миотонической дистрофии 1-го типа (DM1) были сфокусированы на симптоматическом лечении, чтобы облегчить либо миотонию, либо проявления мышечной дегенерации.

Многие лекарства, изученные до настоящего времени, включая селен и витамин E, баклофен, нифедипин, креатин моногидрат и тестостерон, не проявили выраженного полезного эффекта.

Другие соединения, такие как фенитоин, карбамазепин, токаинид, импирамин и DHEA-S, приносили некоторую клиническую пользу. Но эти исследования в основном проводились с малым количеством испытуемых и не были плацебо-контролируемыми, что сделало результаты наблюдений трудноинтерпретируемыми.

~

Генетической мутацией, обуславливающей миотоническую дистрофию 1-го типа, является экспансия повторов CTG-тринуклеотида в 3′-концевой нетранслируемой области протеинкиназного гена DMPK (DMPK - миотонинпротеинкиназа, серинтреонинпротеинкиназа, или DM-протеинкиназа).

Экспансия CTG-повторов нестабильна, имеет тенденцию к увеличению длины и передаче из поколения в поколение, что приводит к очень вариабельному фенотипу и антиципации.

Транскрипт экспансированного CTG образует ядерные включения и изолирует там специфические РНК-связывающие белки (как, например, белок muscleblind), что уменьшает активность этих белков.

Phylactou и сотрудники продемонстрировали потенциальный терапевтический эффект от удаления области экспансированных повторов с помощью транс-сплайсинга рибозимных интронов группы I, который модифицирует 3′-конец транскрипта DMPK, как in vitro, так и in vivo.

Недавно на новой клеточной модели миотонической дистрофии типа 1 была продемонстрирована более перспективная лекарственная терапия.

В данной клеточной линии, несущей 250-кратный CTG повтор в 3'-концевой нетранслируемой области репортёрного гена люциферазы, проявились фенотипические эффекты генов в цис-положении, и проявилась цитотоксичность.

Скрининг библиотеки химических соединений показал, что DHEA-S и биофлавоноиды способны уменьшить как цис-влияние на экспрессию гена, так и цитотоксичность.

Точный механизм, лежащий в основе этих эффектов, не известен.

Хотя известно, что флавоноиды обладают мощной антиоксидантной активностью, а также многими другими биологическими активностями.

Некоторые флавоноиды могут активировать деацетилазу гистонов 3-го класса (HDACIII, или сиртуин), которая, как недавно было показано, усиливает защиту клеток от стресса и способна снизить токсический эффект на моделях болезни Хантингтона (HD).

Следовательно, возможно, что в этой клеточной модели миотонической дистрофии 1-го типа флавоноиды функционируют путём регуляции эпигенетических факторов, подобных тем, которые вовлечены в развитие других болезней экспансий триплетных повторов.

Внимание! Этот перевод, возможно, ещё не готов.
Его статус: перевод редактируется

Переведено на Нотабеноиде
http://notabenoid.org/book/39546/146590

Переводчики: platon_work