THERAPEUTICS DEVELOPMENT FOR TRIPLET REPEAT EXPANSION DISEASES (Full article) / Разработка лечения болезней экспансии триплетных повторов (статья целиком): Non-coding trinucleotide repeat disorders

Болезни экспансии некодирующих тринуклеотидных повторов.

platon_work 15.04.13 в 15:46

~

platon_work 15.04.13 в 15:47

Некодирующими экспансирующими повторами могут быть следующие: CGG, GCC, GAA, CTG и CAG.

platon_work 15.04.13 в 15:48

Тип повтора и его локализация в гене определяют соответствующую болезнь и её патофизиологию.

platon_work 15.04.13 в 22:27

Поскольку эти болезни могут быть следствием потери функции, единственный подход к лечению - через замену гена, хотя по мере того, как становится известно о нормальных функциях значимых продуктов гена, идентифицируются новые мишени для компенсаторного вмешательства.

platon_work 15.04.13 в 22:49

~

platon_work 15.04.13 в 23:01

Атаксия Фридрейха.

platon_work 15.04.13 в 23:01

Атаксия Фридрейха - наиболее распространённая наследуемая атаксия.

platon_work 15.04.13 в 23:32

У большей части пациентов есть гомозиготная экспансия GAA-повторов в первом интроне гена фратаксина, которая приводит к недостатку фратаксиновых мРНК и белка.

platon_work 15.04.13 в 23:49

Уровень фратаксина обратно пропорционален длине GAA повтора в наиболее коротком из двух аллелей, носителем которых является пациент.

platon_work 16.04.13 в 00:03

Отсутствие фратаксина приводит к накоплению митохондриального железа, повышенной чувствительности к оксидативному стрессу, и уменьшению окислительного фосфорилирования, что происходит из-за недостатка митохондриальных белков, которые содержат железно-серные кластеры.

platon_work 16.04.13 в 00:31

Несмотря на то, что основная функция фратаксина не до конца ясна, клеточные дефекты, являющиеся следствием его недостатка, указывают на мишени для лечения.

platon_work 16.04.13 в 00:47

~

platon_work 16.04.13 в 00:50

Возможно, что образование свободных радикалов и оксидативный стресс и лежат в основе патофизиологии атаксии Фридрейха, и по этой причине в качестве потенциальной терапии были исследованы антиоксиданты.

platon_work 16.04.13 в 21:14

Было показано, что короткоцепочечный аналог коэнзима Q10 (убихинон) снижает перекисное окисление липидов и повышает выработку энергии в митохондриях.

platon_work 16.04.13 в 21:49

Некоторые клинические исследования идебенона у пациентов с атаксией Фридрейха показали снижение гипертрофии сердца, но без значительного улучшения функционирования нервной системы.

platon_work 16.04.13 в 22:09

Открытые одногодичные исследования выбранных пациентов, которые находятся на ранних стадиях болезни, и которые близки друг другу по возрасту, показали улучшения функционирования нервной системы.

platon_work 16.04.13 в 22:28

Данные результаты показали, что лечение идебеноном может быть эффективным для атаксии Фридрейха, хотя необходимы дальнейшие двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования, сфокусированные на качестве жизни и неврологических последствиях.

platon_work 16.04.13 в 23:06

~

platon_work 16.04.13 в 23:06

В дальнейших клинических исследованиях идебенона при атаксии Фридрейха необходимо будет также рассмотреть лекарственную дозировку.

platon_work 17.04.13 в 00:51

Предварительные исследования атаксии Фридрейха и других заболеваний показали дозозависимый эффект, а недавние исследования показали, что идебенон может быть введён в гораздо больших дозах, чем те, которые использовались ранее, и без проявления токсичности, ограничивающей дозу (неопубликованные исследования).

platon_work 19.04.13 в 21:46

На основе данных результатов, мы провели вторую фазу клинических исследований с высокими дозами идебенона на пациентах с атаксией Фридрейха.

platon_work 19.04.13 в 22:00

~

platon_work 19.04.13 в 22:03

Дальнейшая модификация структуры убихинона может привести к большей эффективности антиоксидантов за счёт увеличения их концентрация в митохондриях.

platon_work 19.04.13 в 22:09

К примеру, ?липофильная?, катионная боковая цепь производного убихинона - митохинона (MitoQ), позволяет ему накапливаться внутри митохондрии, и он значительно более действенный в защите фибробластов от оксидативного стресса при атаксии Фридрейха, чем идебенон.

platon_work 19.04.13 в 22:54

Митохинон в настоящее время находится на 1-й фазе клинических исследований.

platon_work 19.04.13 в 22:59

~

platon_work 19.04.13 в 23:16

Избыточное накопление железа в митохондриях может играть роль в патогенезе атаксии Фридрейха, т.к. свободное железо может усиливать образование свободных радикалов.

platon_work 19.04.13 в 23:26

Поэтому в качестве потенциальной терапии также была предложена хелаторная терапия.

platon_work 19.04.13 в 23:39

Однако, если бы хелация не была нацелена селективно на митохондриальное железо, нормальные клеточные депо исчерпались бы.

platon_work 19.04.13 в 23:53

Изоникотиноилгидразон пиридоксаля (PIH) увеличивает селективность к митохондриальному железу.

platon_work 20.04.13 в 00:08

Недавно разработанное PIH-производное соединение показало себя как перспективное потенциальное лекарственное средство.

platon_work 20.04.13 в 00:16

~

platon_work 20.04.13 в 00:18

Несмотря на перспективность, антиоксидантная и хелаторная терапии не направлены на лечение основного биохимического дефекта атаксии Фридрейха - фратаксиновой недостаточности.

platon_work 20.04.13 в 01:31

Недавно было показано, что некоторые соединения, включая цисплатину, гемин и бутират натрия, стимулируют экспрессию гена фратаксина.

platon_work 20.04.13 в 01:35

Механизм индукции гена данными соединениями не известен, хотя известно, что бутират натрия индуцирует экспрессию гена путём ингибирования деацитилирования гистонов.

platon_work 20.04.13 в 22:31

Модуляция гистонов стала областью исследовательских интересов для изучения различных болезней, таких как гемоглобинопатия, рак и нейродегенерация, и может стать ещё более эффективной, как только будут идентифицированы точные ?субстраты? гистоновой деацитилазы.

platon_work 20.04.13 в 23:02

~

platon_work 20.04.13 в 23:04

Синдром ломкой X-хромосомы.

platon_work 20.04.13 в 23:06

Синдром ломкой X-хромосомы обусловлен экспансией CGG повторов в 5'-концевой нетранслируемой области X-сцепленного гена умственной отсталости (FMR1).

platon_work 20.04.13 в 23:29

Происходящее вследствие этого гиперметилирование CpG-островков в промотере гена FMR1 угнетает транскрипцию гена FMR1.

platon_work 20.04.13 в 23:58

~

platon_work 20.04.13 в 23:59

Были предприняты попытки реактивировать транскрипцию FMR1 путём устранения блокады транскрипции, вызванной избыточным метилированием промотора.

platon_work 21.04.13 в 00:55

Лимфобласты пациентов, страдающих синдромом ломкой X-хромосомы, были обработаны in vitro ДНК-деметилирующим агентом 5-азадеоксицитидином (5-аза), в результате чего повысились уровни мРНК и белка FMR1.

platon_work 21.04.13 в 01:14

Однако, в использовании деметилирующего подхода есть два ограничения.

platon_work 21.04.13 в 01:21

Во-первых, длительное использование 5-азы высокотоксично, хотя в будущем могут быть разработаны менее токсичные соединения с аналогичным механизмом действия.

platon_work 21.04.13 в 01:24

Во-вторых, чтобы оказывать свои эффекты, 5-аза должна внедряться в делящиеся клетки, поэтому, скорее всего, она не пригодна для лечения пост-митотических нейронов.

platon_work 21.04.13 в 17:49

Однако, возможно, есть другие соединения, способные снизить метилирование промотера FMR1.

platon_work 21.04.13 в 19:09

В лимфобластных клеточных линиях с ломкой X-хромосомой, подвергнутых обработке l-карнитином или ацетил-l-карнитином, наблюдалось небольшое снижение гиперметилирования промотера гена FMR1, но без усиления транскрипции.

platon_work 21.04.13 в 19:26

~

platon_work 21.04.13 в 19:28