THERAPEUTICS DEVELOPMENT FOR TRIPLET REPEAT EXPANSION DISEASES (Full article) / Разработка лечения болезней экспансии триплетных повторов (статья целиком): Polyglutamine expansion diseases

Болезни экспансии полиглутаминовых повторов.

platon_work 23.04.13 в 21:13

~

platon_work 23.04.13 в 21:13

Данное семейство заболеваний характеризуется экспансией кодирующих CAG-повторов, приводящей к образованию удлиннённых полиглутаминовых трактов в соответствующих белках.

platon_work 23.04.13 в 21:26

Несмотря на то, что удлиннённый полиглутаминовый тракт сам по себе может быть токсичным, он находится в составе полноразмерного белка, вызывающего характерную селективную потерю нейронов.

platon_work 23.04.13 в 21:56

Это может происходить из-за специфических взаимодействий, опосредованных фланками повторного региона.

platon_work 23.04.13 в 22:22

Исследования трансгенных животных подтвердили механизм приобретения токсичности, приводящий к нейрональной дисфункции и смерти, хотя последние данные указывают на то, что утрата нормальной функции белка может также играть роль в патогенезе заболевания.

platon_work 23.04.13 в 23:28

Хотя нормальные функции и патологические эффекты белков, содержащих экспансию, не до конца известны, судя по всему, есть общие направления, которые можно использовать при разработке лекарств.

platon_work 24.04.13 в 00:00

~

platon_work 24.04.13 в 00:02

Неправильная укладка белка и его агрегация.

platon_work 24.04.13 в 00:07

Агрегация патологического белка - это особенность, характерная для полиглутаминовых болезней.

platon_work 24.04.13 в 00:27

Исследования расщеплением показали, что удлиннённый полиглутаминовый тракт придаёт мутантным белкам новую трёхмерную конформацию.

platon_work 24.04.13 в 01:45

Вероятно, что неправильно уложенные белки приобретают токсичность в результате аберрантных белковых взаимодействий.

platon_work 24.04.13 в 01:58

Мутантные белки, возможно, направляются на деградацию, т.к. они как на клеточных моделях, так и в тканях пациентов часто конъюгируются с убиквитином.

platon_work 24.04.13 в 19:50

Когда способность клетки перерабатывать мутантные белки исчерпывается, эти белки кластеризуются в нерастворимые белковые агрегаты.

platon_work 24.04.13 в 20:32

Ингибирование протеасомы повышает агрегацию, тогда как гиперэкспрессия специфических шаперонов, помогающих фолдингу белков, уменьшает формирование агрегатов и токсичность.

platon_work 24.04.13 в 21:44

В соответствии с данными наблюдениями, активация ответа на тепловой шок, вызываемая препаратом гелданамицин, снижает формирование агрегатов на клеточных моделях.

platon_work 24.04.13 в 21:54

~

platon_work 24.04.13 в 21:55

К другим соединениям, снижающим полиглутаминовую агрегацию и токсичность, относятся бензотиазолы и Конго красный.

platon_work 24.04.13 в 22:11

Когда Конго красный был введён мыши R6/2 в рамках модели болезни Хантингтона, существенно уменьшились различные проявления фенотипа болезни, включая белковую агрегацию.

platon_work 24.04.13 в 22:25

В рамках скринингового исследования было найдено другое соединение, предотвращающее белковую агрегацию - трегалоза.

platon_work 24.04.13 в 22:28

У мыши с болезнью Хантингтона, которой давали трегалозу, имелись гораздо меньшие включения в коре и полосатом теле головного мозга и наблюдалось улучшение поведения.

platon_work 24.04.13 в 22:37

~

platon_work 24.04.13 в 22:38

Было также показано, что биологические агенты ингибируют агрегацию, связываясь с предполагаемыми сайтами взаимодействия.

platon_work 24.04.13 в 22:46

Антитела к полипролиновому участку мутантного белка хантингтина блокируют агрегацию и клеточную гибель на клеточной модели.

platon_work 24.04.13 в 22:56

Аналогичным образом, бивалентный хантингнин-связывающий белок подавляет агрегацию и полиглутаминовую токсичность на модели болезни Хантингтона дрозофилы.

platon_work 24.04.13 в 23:02

~

platon_work 24.04.13 в 23:03

Токсичность полиглутаминового тракта может быть усилена путём его сшивания с трансглутаминазой.

platon_work 24.04.13 в 23:26

Лечение болезни Хантингтона у мыши цистеамином, конкурентным ингибитором трансглутаминазы, уменьшает тяжесть заболевания и увеличивает выживаемость.

platon_work 24.04.13 в 23:33

Однако, в результате лечения включения гистологически не изменились, что указывает на то, что цистеамин, возможно, действовует не путём ингибирования трансглутаминазы, а, скорее, действует путём апрегуляции экспрессии шаперонов или ингибирования каспаз.

platon_work 24.04.13 в 23:56

Последние генетические данные подтверждают, что влияние трансглутаминазы на полиглутаминовую токсичность не зависит от формирования агрегатов, что указывает на перспективность трансглутаминазы как мишени для лечения.

platon_work 25.04.13 в 00:12

В целом, ингибирование агрегации было приемлемой мишенью для скрининга, давшего в результате несколько многообещающих соединений, достойных дальнейшего изучения.

platon_work 25.04.13 в 00:21

~

platon_work 25.04.13 в 00:22

Активация каспазы и апоптоз.

platon_work 25.04.13 в 00:22

Есть данные об апоптозе (который связан с активацией каспазы) при различных нейродегенеративных заболеваниях, как in vivo, так и in vitro.

platon_work 25.04.13 в 00:38

Некоторые белки с полиглутаминовой экспансией являются субстратами для расщепления каспазой.

platon_work 25.04.13 в 00:44

Поскольку укорочение полиглутамин-содержащих белков, как правило, увеличивает клеточную токсичность, то блокирование активности каспазы может уменьшить токсичность как путём уменьшения расщепления полиглутамина, так и путём блокирования апоптоза.

platon_work 25.04.13 в 13:15

Мутация в сайте расщепления белка хантингтина каспазой-3 снижает расщепление этого белка и цитотоксичность in vitro.

platon_work 25.04.13 в 13:57

Более того, скрещивание болеющей Хантингтоном мыши с трансгенной мышью, которая несёт доминантно-негативную каспазу-1, даёт двойных гетерозиготных трансгенных потомков со сниженным расщеплением эндогенного хантингтина и сниженным прогрессированием заболевания.

platon_work 26.04.13 в 00:24

У мышей с болезнью Хантингтона прогрессирование заболевания было также замедлено ингибитором каспазы zVAD-fmk, производной синтетического тетрапептида.

platon_work 26.04.13 в 14:44

Совсем недавно было обнаружено, что антибиотик миноциклин предотвращает активацию каспазы 1 и каспазы 3 в течение развития болезни Хантингтона у мышей и уменьшает её симптомы.

platon_work 26.04.13 в 15:08

На самом деле, миноциклин может быть просто нейропротектором, а не только ингибитором активации каспазы.

platon_work 26.04.13 в 15:31

Небольшое клиническое исследование продемонстрировало пользу для пациентов в болезнью Хантингтона, тем самым подчёркивая необходимость дальнейших серьёзных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований.

platon_work 26.04.13 в 15:35

~

platon_work 26.04.13 в 15:36

Тауродезоксихолевая кислота (TUDCA) - это гидрофильная желчная кислота с ярко выраженными антиоксидантной, митохондриостабилизирующей и анти-апоптозной активностями.

platon_work 26.04.13 в 15:41

Лечение страдающей болезнью Хантингтона трансгенной мыши тауродезоксихолевой кислотой уменьшило атрофию и апоптоз стриатума и скорректировало поведенческую недостаточность.

platon_work 26.04.13 в 15:46

Поскольку манифестация болезни может произойти до начала потери клеток, то, вероятно, что апоптоз происходит в более позднем периоде болезни как следствие накопившихся токсических эффектов.

platon_work 26.04.13 в 15:58

Однако, каспазы могут служить в качестве катализаторов апоптоза, расщепляя полиглутамин-содержащие белки на токсичные фрагменты, которые далее, в свою очередь, усиливают активацию каспаз, развивая таким образом токсический каскад.

platon_work 26.04.13 в 16:13

Дальнейшие исследования должны улучшить наше понимание патогенетического механизма и позволить идентифицировать оптимальные мишени для лекарственной терапии.

platon_work 26.04.13 в 16:22

~

platon_work 26.04.13 в 16:23

Эксайтотоксичность и нейротрансмиссия.

platon_work 26.04.13 в 16:24