THERAPEUTICS DEVELOPMENT FOR TRIPLET REPEAT EXPANSION DISEASES (Full article) / Разработка лечения болезней экспансии триплетных повторов (статья целиком): Polyglutamine expansion diseases

Было предположено, что эксайтотоксичность играет роль в развитии нейродегенеративных заболеваний.

platon_work 26.04.13 в 18:44

С помощью инъекций аналогов возбуждающих аминокислот в головной мозг грызунов были воспроизведены гистологические и поведенческие дефекты, ассоциированные с болезнью Хантингтона.

platon_work 26.04.13 в 19:08

Мутантный хантингтин увеличивает чувствительность нейронов к агонистам рецеторов.

platon_work 26.04.13 в 19:11

В сочетании с повышением чувствительности, нейроны в результате действия мутантного хантингтина на везикулярные белки, экзоцитоз и эндоцитоз, могут также подвергнуться воздействию повышенного уровня нейромедиаторов.

platon_work 26.04.13 в 21:23

В головном мозге мыши в пресимптоматическом периоде болезни Хантингтона к тому же наблюдается изменённое количество рецепторов к нейромедиаторам.

platon_work 26.04.13 в 22:03

Тогда не удивительно, что различные соединения были исследованы на их способность изменять проявления болезни посредством блокады или активации рецепторов.

platon_work 26.04.13 в 22:32

~

platon_work 26.04.13 в 22:42

Некоторые исследования были направлены на ингибирование глутаматного и N-метил-d-аспартатного (NMDA) рецепторов для предотвращения эксайтотоксичности при болезни Хантингтона.

platon_work 26.04.13 в 23:02

Клинические испытания антагониста NMDA-рецептора амантадина на пациентах с болезнью Хантингтона выявили только минимальное улучшение симптоматики.

platon_work 26.04.13 в 23:11

Испытания других NMDA антагонистов, включая кетамин и баклофен, также имели слабый успех.

platon_work 26.04.13 в 23:20

Использованный в других исследованиях ингибитор высвобождения глутамата ламотригин уменьшает патологические движения (хорея) у пациентов с болезнью Хантингтона, но не действует на прогрессирование заболевания в целом.

platon_work 27.04.13 в 00:25

Лекарство рилузол, которое ингибирует высвобождение глутамата и может регулировать пути сигнальной трансдукции и инактивировать потенциал-зависимые натриевые каналы, тоже уменьшает хорею у пациентов с болезнью Хантингтона, но двигательную активность и общее состояние не улучшает.

platon_work 27.04.13 в 15:20

~

platon_work 27.04.13 в 15:22

Выявленная в данных исследованиях ограниченная клиническая польза может быть связана со сложностью физиологии, кинетики и субъединичного состава NMDA-рецепторов.

platon_work 27.04.13 в 15:42

NMDA-рецептор - это тетрамер, состоящий из субъединиц NR1, NR2A–D, и иногда NR3A или B.

platon_work 27.04.13 в 15:53

Субъединичный состав определяет фармакологию и кинетику рецепторно-канального комплекса.

platon_work 27.04.13 в 16:05

Субъединицы по-разному экспрессированы в различных областях головного мозга; субъединица NR2B экспрессирована преимущественно в срединных шипиковых нейронах - наиболее уязвимой популяции нейронов при болезни Хантингтона.

platon_work 27.04.13 в 16:22

Активность NR2B-содержащих NMDA-рецепторов in vitro усиливается мутантным хантингтином.

platon_work 27.04.13 в 16:34

Последние выводы о том, что NR2A и NR2B могут генетически определять возраст начала болезни Хантингтона, указывают на то, что использование специфичных к субъединицам NMDA антагонистов может быть плодотворным терапевтическим методом.

platon_work 27.04.13 в 16:56

Однако, чтобы антагонист рецептора был клинически применим, рецептор должен нормально функционировать во время блокирования его избыточной активации.

platon_work 27.04.13 в 17:06

Сложность в достижении этого баланса может объясняться побочными эффектами, обнаруженными до настоящего времени при клинических испытаниях и которые отчасти могут быть причиной провала этих испытаний.

platon_work 27.04.13 в 17:36

По существу, лекарство, которое имеет низкую аффинность к рецептору и связывается только, чтобы открыть каналы, может дать желаемый эффект уменьшения эксайтотоксичности, при этом минимизируя побочные эффекты.

platon_work 27.04.13 в 17:53

Лекарственное средство мемантин как раз имеет такие свойства; недавно было показано, что мемантин замедлил прогрессирование болезни Хантингтона при открытых, 2-х-годичных испытаниях.

platon_work 27.04.13 в 18:09

~

platon_work 27.04.13 в 18:13

Есть также данные, что рецепторы, отличные от NMDA, могут способствовать повреждению нейронов.

platon_work 27.04.13 в 18:28

Вдобавок к ионотропным глутаматным рецепторам, метаботропные глутаматные рецепторы (mGluRs) могут способствовать клеточной токсичности путём неправльной активации мембранных ферментов и системы вторичных мессенджеров.

platon_work 27.04.13 в 23:09

mGluR5 рецепторы экспрессируются в высокой степени в нейронах полосатого тела и вовлекаются в фосфоинозитидный гидролиз, а mGluR2 и 3 рецепторы служат для контроля отрицательной обратной связи при высвобождении глутамата.

platon_work 28.04.13 в 01:16

Длительное введение мышам с пресимптоматической болезнью Хантингтона агониста mGluR2/3-рецепторов - LY379268, или антагониста mGluR5 - 2-метил-6-(фенилэтинил)-пиридина приводит к увеличению выживаемости, уменьшению гиперактивности и небольшому увеличению координации движений.

platon_work 28.04.13 в 13:13

Вдобавок, блокирование аденозиновых рецепторов A2A и каннабиноидных рецепторов CB1 у грызунов с химически индуцированной болезнью Хантингтона обладает нейропротективным эффектом.

platon_work 28.04.13 в 13:18

В целом, возможно, что аберрантная активация рецепторов участвует в полиглутаминовом патогенезе, и смягчение данного процесса может улучшить функционирование нейронов, выживаемость, и, в конце концов клинические исходы.

platon_work 28.04.13 в 13:28

~

platon_work 28.04.13 в 13:28

Оксидативный стресс и нейропротекция.

platon_work 28.04.13 в 13:29

Как и в случае с возбуждающими аминокислотами, инфузия митохондриальных токсинов в головной мозг грызунов может вызвать селективную стриальную нейродегенерацию.

platon_work 28.04.13 в 13:46

Это наблюдение породило гипотезу о том, что митохондриальная дисфункция играет роль в патогенезе болезни Хантингтона.

platon_work 28.04.13 в 13:49

Есть некоторые данные о том, что у пациентов с болезнью Хантингтона имеется патологический энергетический метаболизм, включая сниженный метаболизм глюкозы, повышенный уровень лактата и нарушение активности митохондриального комплекса.

platon_work 28.04.13 в 14:47

Дефекты в метаболизме глюкозы снижают синтез АТФ и приводят к образованию свободных радикалов и угрозе оксидативного стресса.

platon_work 28.04.13 в 15:12

На животных были протестированы некоторые соединения, улучшающие функционирование митохондрий или обладающих антиоксидантной активностью.

platon_work 28.04.13 в 16:22

Было обнаружено, что различные соединения, включая аскорбат, BN8245, креатин, коэнзим Q10 с ремацемидом и α-липоевой кислотой, смягчают различные аспекты фенотипа болезни Хантингтона у трансгенных мышей.

platon_work 28.04.13 в 16:52

Однако, многие из этих соединений были введены лишь до проявления поведенческого дефицита, что указывает на то, что эти агенты могут быть более эффективны для предотвращения болезни, чем для регуляции проявлений болезни на более поздних стадиях.

platon_work 28.04.13 в 17:31

Единственным исключением было исследование креатина, лечение которым на более поздних стадиях течения болезни принесло некоторую пользу.

platon_work 28.04.13 в 17:37

В связи с безопасностью и потенциальной терапевтической ценностью креатина, были проведены одногодичные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования на 41 пациенте с болезнью Хантингтона.

platon_work 28.04.13 в 17:43

Функциональное, нейромышечное и когнитивное состояние после 1 года креатиновой терапии существенно не изменились, но надо учесть, что использованная дозировка была значительно ниже, чем та, которая использовалась в предыдущих исследованиях на животных.

platon_work 28.04.13 в 18:06

Основанный Национальным Институтом Здоровья США проект в настоящее время тестирует различные маркёры, чтобы накопить экспериментальные клинические данные по воздействию креатина на симптоматику и прогрессирование болезни Хантингтона, чтобы помочь разработать более чувствительные и лучше поддающиеся обработке показатели для планируемой 3-й фазы испытаний.

platon_work 28.04.13 в 18:16

~

platon_work 28.04.13 в 18:24

В рамках одного из крупнейших до настоящего времени исследований, Huntington Study Group (HSG) провела среди пациентов, находящихся на относительно ранней стадии болезни Хантингтона, рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования, сравнивая коэнзим Q10, ремацедин и комбинацию обоих.

platon_work 28.04.13 в 20:37

Хотя ни один из способов лечения существенно не изменил скорость деградации функциональных возможностей организма, среди пациентов, которые лечились коэнзимом Q10, наблюдалась тенденция к уменьшению прогрессирования заболевания.

platon_work 28.04.13 в 21:23

На основе полученных результатов HSG сейчас проводит тестирование безопасности и переносимости более высоких доз коэнзима Q10.

platon_work 28.04.13 в 21:35

~

platon_work 28.04.13 в 21:37

Частичная польза от коэнзима Q10 может состоять в том, что он функционирует не только как антиоксидант, но и как переносчик электронов для компенсации недостаточности АТФ, происходящей при болезни Хантингтона.

platon_work 28.04.13 в 22:18

В этой связи, соединения, аналогичные по структуре и функциям коэнзиму Q10, могут быть также клинически применимы, как, например, идебенон.

platon_work 28.04.13 в 22:22