THERAPEUTICS DEVELOPMENT FOR TRIPLET REPEAT EXPANSION DISEASES (Full article) / Разработка лечения болезней экспансии триплетных повторов (статья целиком): Polyglutamine expansion diseases

HSG провели одногодичные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования с использованием идебенона, но при функциональной и неврологической оценке не было выявлено существенной разницы между лечимыми пациентами и контрольной группой.

platon_work 28.04.13 в 22:59

Однако, это исследование проводилось на малой выборке, и доза идебенона была относительно низкой (270 мг в день).

platon_work 28.04.13 в 23:16

Последние результаты нашего исследования пациентов с атаксией Фридрейха показали, что пациентом могут быть перенесены гораздо большие дозы идебенона, и это указывает на то, что как и в случае с коэнзимом Q10, лечение высокими дозами идебенона может быть достойно дальнейших исследований.

platon_work 28.04.13 в 23:25

~

platon_work 28.04.13 в 23:26

Нарушение регуляции транскрипции.

platon_work 28.04.13 в 23:26

При некоторых полиглутаминовых заболеваниях происходят ранние изменения транскрипции.

platon_work 28.04.13 в 23:29

Хотя некоторые из этих изменений могут быть ответом на нарушенный клеточный метаболизм, белки с экспансированным полиглутаминовым трактом могут напрямую взаимодействовать с транскрипционными факторами и секвестрировать их.

platon_work 28.04.13 в 23:41

CREB-связывающий белок (CBP, также известный как CREBBP), p300/CBP-ассоциированный фактор (PCAF), TAFII130 (также известный как TBP-ассоциированный фактор-4 (TAF4)) и SP1 (транскрипционный фактор Sp1), как было показано, взаимодействуют с мутантными полиглутамин-содержащими белками.

platon_work 29.04.13 в 00:58

Гиперэкспрессия данных транскрипционных факторов может преодолеть полиглутаминовую токсичность как in vitro, так и in vivo, что демонстрирует значимость нарушения регуляции транскрипции в патогенезе полиглутаминовых заболеваний.

platon_work 29.04.13 в 12:52

~

platon_work 29.04.13 в 12:54

Некоторые транскрипционные факторы, взаимодействующие с мутантным полиглутамином, обладают ацетилтрансферазной активностью.

platon_work 29.04.13 в 12:56

Повышенное ацетилировнание гистонов ослабляет структуру ДНК вокруг нуклеосомы, усиливая тем самым транскрипцию, а гипоацетилирование подавляет генную активность.

platon_work 29.04.13 в 16:12

Следовательно, секвестрация ядерных факторов мутантными полиглутаминовыми белками может нарушить генную экспрессию путём изменения степени ацетилирования гистонов.

platon_work 29.04.13 в 16:34

Экспрессия мутантного хантингтина в клеточной культуре снижает уровень ацетилированных гистонов H3 и H4.

platon_work 29.04.13 в 18:46

Поскольку степень ацетилирования гистонов контролируется гистоновыми ацетилтрансферазами и HDAC (деацетилазами), то секвестрирование и истощение ацетилтрансфераз могут быть скорректированы ингибированием HDAC.

platon_work 29.04.13 в 19:05

Лечение болезни Хантингтона у дрозофилы и мыши ингибиторами HDAC привело к улучшению фенотипа заболевания, снижению клеточной дегенерации, улучшению выживаемости и двигательной активности, и всё это в сочетании с повышением ацетилирования гистонов.

platon_work 29.04.13 в 19:35

Ингибирование HDAC - привлекательная терапевтическая мишень также и для других заболеваний, включая рак и гемоглобинопатию.

platon_work 29.04.13 в 19:54

Ингибиторы HDAC, находящиеся на данный момент на первой и второй фазах клинических исследований, таковы: фенилацетат, фенилбутират, вальпроевая кислота, suberoyl anilide hydroxamic acid (SOHA, Вориностат/Zolinza), депсипептид и MS-275.

platon_work 29.04.13 в 20:28

Применение многих из перечисленных лекарств для лечения болезней триплетных повторов может быть ограничено из-за их фармакокинетических свойств и/или побочных эффектов.

platon_work 29.04.13 в 20:36

Однако, поскольку два ингибитора HDAC - вальпроевая кислота и фенилбутират натрия, в настоящее время одобрены FDA для лечения других заболеваний, и, поскольку их длительное применение малотоксично, то они являются лекарствами-кандидатами.

platon_work 29.04.13 в 20:44

~

platon_work 29.04.13 в 20:46

В семействе HDAC выделено 3 класса, у человека всего 17 белков данного семейства; возможно, что селективное ингибирование может более эффективно уменьшать проявления болезни, чем неселективное.

platon_work 29.04.13 в 21:00

Существует несколько классов соединений, ингибирующих HDAC, а сейчас активно разрабатываются и исследуются новые селективные ингибиторы.

platon_work 29.04.13 в 21:21

Активация некоторых HDAC может также уменьшать токсичность.

platon_work 29.04.13 в 21:23

Гиперэкспрессия Sir2 - представителя класса III семейства HDAC, увеличивает продолжительность жизни различных организмов путём, предположительно, деацетилирования транскрипционных факторов семейства FOXO, и тем самым уменьшает FOXO-опосредованный апоптоз.

platon_work 29.04.13 в 21:39

Было показано, что активация гена, кодирующего Sir2, полифенолом ресвератролом частично подавляет вредные эффекты мутантного полиглутамина в культурах нервных клеток нематоды и мыши.

platon_work 29.04.13 в 21:57

Поскольку в данном молекулярном механизме есть несколько других активаторов и мишеней, эта область может быть плодотворной для дальнейшего исследования.

platon_work 29.04.13 в 22:00

~

platon_work 29.04.13 в 22:00

Трофическая поддержка, трансплантация и селективная инактивация.

platon_work 29.04.13 в 22:54

Нейротрофические факторы способствуют росту и развитию нейронов и высвобождаются при различных инсультах в качестве внутреннего механизма нейропротекции.

platon_work 29.04.13 в 23:08

Вопреки предыдущим результатам, фактор роста нервов (NGF), доставленный из генетически модифицированных фибробластов грызуна (in vivo), может защитить нейроны от воздействия эксайтотоксинов.

platon_work 29.04.13 в 23:33

Впоследствии химически индуцированным и трансгенным мышам с болезнью Хантингтона с помощью трансфузии, вирусных векторов и методов клеточной инженерии ввели другие нейротрофические факторы, включая цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), глиальный нейротрофический фактор (GDNF) и нейротрофический фактор мозга (BDNF). Степень эффективности оказалась различной.

platon_work 30.04.13 в 00:00

Из протестированных факторов, BDNF особенно интересен: его выработка регулируется хантингтином, а его уровень снижен в культивируемых клетках, в коре головного мозга трансгенных мышей с болезнью Хантингтона и в послесмертном поражённом болезнью Хантингтона мозге.

platon_work 30.04.13 в 00:11

~

platon_work 30.04.13 в 00:12

Потеря нейротрофических факторов может быть специфичной для отдельных полиглутаминовых болезней.

platon_work 30.04.13 в 00:16

На клеточной модели спинально-бульбарной мышечной атрофии было показано, что мутантный андрогеновый рецептор снижает транскрипцию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), и что с помощью лечения VEGF'ом можно спасти от клеточной смерти моторные нейроны.

platon_work 30.04.13 в 00:29

Хотя 1-я фаза клинических исследований, проведённых в том числе и на пациентах с болезнью Хантингтона, подтверждает безопасность и применимость доставки нейротрофина, выбор нейротрофина и способа его доставки нуждается в доработке.

platon_work 30.04.13 в 16:50

~

platon_work 30.04.13 в 00:45

Клеточная трансплантация также даёт возможность обеспечить трофическую поддержку и восстановление нервной системы, и, следовательно, может быть применена для улучшения её функционирования.

platon_work 30.04.13 в 01:00

Хотя эмбриональная стриальная трансплантация на трансгенной модели болезни Хантингтона имела неоднозначные результаты, было проведено несколько клинических исследований.

platon_work 30.04.13 в 01:10

Через 18 месяцев после трансплантации человеческих эмбриональных стриальных тканей, послесмертная проверка головного мозга пациента показала, что трансплантант всё ещё содержал нейроны с соответствующими связями.

platon_work 30.04.13 в 01:20

Признаков воспаления или отторжения не было обнаружено, но свидетельства клинической пользы тоже не было.

platon_work 30.04.13 в 01:24

В другом подобном испытании, улучшения познаватеньной и двигательной функций были выявлены у трёх из пяти пациентов; также у этих пациентов наблюдалось частичное восстановление метаболической активности, что было выявлено с помощью ПЭТ; также ПЭТ-обследование показало, что пересаженные нейроны были не только активными, но и функциональными.

platon_work 30.04.13 в 01:57

Некоторые ограничения данного подхода связаны с тем количеством клеток, которые выживают при пересадке.

platon_work 30.04.13 в 02:05

Пересадка стволовых клеток, в том числе клеток собственного красного костного мозга и клеток пуповины, продуцируемых в большом количестве, оказалась полезной на моделях грызунов с болезнью Хантингтона, и может далее тестироваться в клинике.

platon_work 30.04.13 в 02:16

Необходимо дальнейшее исследование дифференцировки и интеграции данных клеток.

platon_work 30.04.13 в 02:19

Также важно будет определить, как они "уживаются" с соседними клеточными популяциями, которые могут все еще быть дисфункциональными.

platon_work 30.04.13 в 02:30

~

platon_work 30.04.13 в 02:19

Поскольку патогенез полиглутаминовых заболеваний включает в себя токсичность, другим возможным лечением является инактивация больного гена.

platon_work 30.04.13 в 02:38

Поддержка этого подхода происходит от исследования условной модели мыши с болезнью Хантингтона, в которой снижение экспрессии мутантного хантингтина привело к улучшению поведенческого и патологического фенотипов.

platon_work 30.04.13 в 11:57