Готовый перевод Selecting SNPs for association studies based on population frequencies: A novel interactive tool and its application to polygenic diseases / Подбор SNPs для исследований их ассоциаций на основе популяционных частот: новый интерактивный инструмент и его применение в изучении полигенных заболеваний: Discussion

~~

Обсуждения

~~

Мы представляем концепцию и соответствующий вебсайт, позволяющие подобрать SNPs для анализа сцепленного с болезнью неравновесия с акцентом на те SNPs, которые имеют различные частоты в популяциях, и которые также различаются по распространённости соответствующего заболевания.

Было изучено хромосомное окружение сцепленных с рассеянным склерозом геномных маркеров, а затем изучены ассоциированные с рассеянным склерозом гены-кандидаты на наличие в них SNPs.

~

Результаты исследования в сравнении с ожиданиями.

~

Локусы, основанные на генетических маркерах, занимают около 38 Mbp (38*0.5Mbp*2) генома, гены прибавляют ещё 24 Mbp (99*0.12Mbp*2), в сумме это составляет 2.2% от общей длины референсной сборки от Ensembl ("golden path").

База данных SNP от Ensembl содержит 4763257 SNPs, из которых у 22670 (0.47%) есть данные для двух субпопуляций, из которых формируется отношение для данного исследования.

Из них были найдены только 793 SNPs (3.5%; 0.017% от общего количества), которые локализованы в локусах подверженности рассеянному склерозу.

Следовательно, из-за требования, чтобы каждый SNP сопровождался данными о частоте хотя бы для двух популяций, были изучены отношения частот только каждого 132-ого SNP.

При среднем количестве SNPs на ген, равном 202, находится более 1.5 таких SNPs на ген, сопровождаемых данными о частоте для двух популяций.

Однако, сильная смещённость в выборке тех SNPs, которые ассоциированы с хорошо изученными генами, ожидаема, и косвенно обосновывается неоднородным распределением по локусам, полученным с помощью исследований ассоциаций геномных маркеров, и тех SNPs, которые ассоциированы с генами так, как описано в разделе "Результаты".

Однако, с возрастающим числом охарактеризованных SNPs, метод будет всё более мощным.

~

Плотность генов, содержащих SNPs, выделенные по ассоциациям с генетическими маркерами (~ 9 генов на Mbp) немного выше, чем средняя плотность генов (8.28 генов/Mbp), а для SNPs, выделенных по ассоциациям с генами, плотность генов даже ниже -- 6 (146/24) генов на Mbp.

Это может свидетельствовать о сильном смещении в выборке особых генов, из-за которой остаются неохарактеризованными в среднем 2 гена на Mbp (25% от средней плотности генов).

~

Достоверность и полнота публичных данных по SNP.

~

Различные компании увеличили достоверность информации об SNPs в развиваемых ими публичных базах данных.

Утверждается, что при уровне достоверности вхождений 50%-60% по dbSNP полиморфизм выявлен.

Однако, как было обнаружено, SNPs, которые по-разному распределены по человеческим субпопуляциям, были особенно хорошо выверены.

~

Jiang et al., 2003, также указывает на полноту публичных данных об SNPs.

Было обнаружено, что, в случае часто встречающихся аллелей (частота минорного аллеля -- более 20%), более половины из таковых обнаруживаются в базах данных, хотя и не обязательно охарактеризованы для нескольких популяций.

Для редких аллелей может быть найдено лишь менее 20%.

~

Ограниченность числа индивидов, доступных для исследования ассоциаций с болезнью, заставляет выбирать те SNPs, которые, как кажется, часто как минимум в одной субпопуляции.

~

Информация, отсутствующая в dbSNP.

~

Подход не учитывает эпистатические взаимодействия.

Такое ассоциированное с болезнью сцепление между SNPs может быть исследовано только после SNP-анализа фенотипов пациентов.

HGVbase развивается в этом направлении, и Ensembl недавно разместил ссылки на проект HapMap.

Ссылки на структуру SNPs представляют второстепенный интерес с тех пор как могут быть получены данные по сцеплению соседних SNPs.

Исследованные SNP могут не приводить к функциональным эффектам, но их особое распределение между группой пациентов и контрольной группой может указывать на особо важные локусы.

~

Для аутоиммунных заболеваний вроде рассеянного склероза, подверженность которым зависит от пола, информация о частоте особенных SNP у обоих полов может представлять большой интерес.

Информация была найдена в базе данных от The SNP Consortium, и был создан локальный веб-сервис (tscselect.php) для ручной [проверки??].

~

Peng You и др. создали качественный веб-портал с хорошо описанными SNPs (http://www.snps3d.org). В нём сочетается структурный анализ с ассоциациями болезней и данными о метаболических путях.

Представленная здесь программа SNPselect дополняет такую функциональность возможностью подбора SNPs.

~

Применение.

~

Подгруппа SNPs, подобранных с помощью этого подхода, на данный момент является объектом исследования в группе пациентов европеоидной расы с рассеянным склерозом с севера Германии.

Локусы будут в дальнейшем уточнены по данным генной экспрессии пациентов с рассеянным склерозом и с помощью модели мышей EAE.

В дальнейшем, нам необходимо, чтобы SNPs находились в синтенных регионах мышей и крыс, которые рассматривались, как локусы чувствительности для моделей рассеянного склероза на этих животных.

При ограниченных ресурсах как по пациентам, так и по материалам, представленный здесь процесс подбора SNP помогает сосредоточить исследование на наиболее многообещающих кандидатах.

В перспективе, он будет также позволять проверять многочисленные SNPs, находящиеся в одном гене, для того, чтобы получить представление об упомянутом выше сцеплении SNPs у индивидов.

~

Рисунок 5: различие по полу из данных от The SNP Consortium.

Графическое представление и веб-доступ были созданы для вычисления частот SNPs согласно принадлежности расе и полу.

Эта информация не доступна в dbSNP или Ensembl.

На рисунке отображён пример для SNP rs476646 (TSC0214958).

В данном случае женщины с меньшей частотой являются гомозиготами по G..

~

Внимание! Этот перевод, возможно, ещё не готов.
Его статус: перевод редактируется

Переведено на Нотабеноиде
http://notabenoid.org/book/46839/189008

Переводчики: platon_work