Cellular and molecular immunology / Клеточная и молекулярная иммунология: MIT Lecture notes Cells of the Immune System
| Английский оригинал | Перевод на русский | |
|---|---|---|
Сожалеем, но текст оригинала доступен только зарегистрированным пользователям. |
Клетки иммунной системы и врожденного иммунитета. Cathine 12.03.16 в 14:32 |
|
|
Рекомендуемая литература: Abbas et al., 5 издание, главы 2 и 12 Cathine 12.03.16 в 14:33 |
||
|
Врожденный иммунитет представляет собой молекулярные и клеточные процессы, которые защищают хозяина в первые минуты и часы после появления вредоносного стимула. Это единственная иммунная система, которая есть у растений и беспозвоночных. Врожденный иммунный ответ может вызвать острое воспаление, которое в основном состоит из накопления и активации фагоцитов (у человека они в основном являются полиморфноядерными клетками) и сосудистого эндотелия на месте его повреждения. Cathine 12.03.16 в 14:35 |
||
|
У позвоночных врожденная и приобретенная иммунные системы тесно связаны друг с другом, и между ними происходит важное взаимодействие. У этих животных клетки и молекулы врожденного иммунитета обеспечивают незамедлительную реакцию защиты, а затем стимулируют активацию адаптивного иммунного ответа. Адаптивный иммунный ответ, в свою очередь, "ускоряет" врожденные иммунные механизмы защиты хозяина. Cathine 12.03.16 в 14:48 |
||
|
Врожденная иммунная система использует неклональные "паттерн-распознающие" рецепторы - ПРР (PRRs), которые не могут распознать собственные структуры хозяина, но распознают паттерны (образы), находящиеся на микробах. Их иногда называют ПАМП (PAMPs) - Патоген Ассоциированные Молекулярные Паттерны. Cathine 12.03.16 в 14:57 |
||
|
Патогены/ микробы. Cathine 12.03.16 в 15:15 |
||
|
Наиболее часто встречающимися организмами, способными вызвать заболевания, являются вирусы, бактерии, грибы, простейшие и черви. Микроб (маленький захватчик) или червь, которые не являются причиной заболеваний у большинства людей, могут быть в общем классифицированы как непатогенные. Такие организмы будут вызывать иммунный ответ у нормальной иммунокомпетентной клетки. У человека с ослабленным иммунитетом тот же самый организм может быть агрессивным и приводить к болезни. Термин "патоген" поэтому иногда может быть относительным. Cathine 12.03.16 в 15:16 |
||
|
Патогены будут рассмотрены детально в курсе микробиологии позже. С этой точки зрения их особенности будут рассмотрены для того, чтобы лучше понимать различные аспекты врожденного и приобретенного иммунитетов. Cathine 12.03.16 в 15:25 |
||
|
Все вирусы, некоторые бактерии (например, Mycoplasma, Chlamydia, Listeria, Mycobacteria, Salmonella), некоторые грибы (например, Histoplasma, Cryptococcus, Coccidoides, Pneumocystis), и некоторые простейшие (например, Trypanosomes, Toxoplasma, Leishmania, Plasmodium) растут внутри клеток и относятся к внутриклеточным патогенам. Антитела и агглютинины не очень эффективны против подобных патогенов, когда они уже обоснуются в хозяине. Необходим клеточно-опосредованный иммунитет, чтобы справиться с этими захватчиками. Cathine 12.03.16 в 15:28 |
||
|
Многие общие патогены бактерий, которые накапливаются вне клетки, вычищаются посредством антител и системы комплемента. Патогены используют несколько уловок, чтобы избежать иммунной защиты хозяина. Мы обсудим некоторые из них в течение курса. Cathine 12.03.16 в 15:37 |
||
|
Уникальные структурные особенности конкретных микробов, служащие паттернами для распознавания врожденной иммунной системой. Cathine 12.03.16 в 15:40 |
||
|
• У бактерии есть клеточная стенка, состоящая из пептидогликана, которого нет у позвоночных. Cathine 12.03.16 в 15:42 |
||
|
Паттерн-распознающие рецепторы: Toll Like-рецепторы (TLRs) активируют фагоциты и дендритные клетки. Cathine 12.03.16 в 17:46 |
||
|
Более 500 миллионов лет назад сигнальная система беспозвоночных эволюционировала, что служило как во время развития,так и для активации фагоцитов. Рецептор на поверхности клетки, известный как Toll, региулирует вентральную поляризацию эмбриона дрозофилы. "Правый" элемент оперона Toll-рецептора - это гомолог NFκB дрозофилы, который называется Dorsal. NFkB - это фактор транскрипции, который находится в цитозоле вместе со специфическим ингибитором, названным IkB. Внутриклеточный домен Toll-белка содержит домен, который сейчас относят к Toll-интерлейкин-1 рецептору или TIR-домен. Toll Like-рецепторы - это протеины, расположенные на поверхности клетки позвоночных, гомологичные к Toll, функционирующие как паттерн-распознающие рецепторы и на клетках врожденного иммунитета, и на В-клетках. Однажды активированный, сигнал Toll и Toll Like-рецепторов через пару последовательно включенных переходных белков приведет к конечной активации киназы, которая фосфолирирует IkB. Фосфолирированный IkB является целью для убиквинтирования и протеосомальной деградации. Один раз освобожденные от его оков, NFkB направляется в ядро и активирует транскрипцию генов-мишеней, которые в клетках врожденного иммунитета могут руководить активированными фагоцитами или экспрессией костимуляторных лиганд, которые обозначают ОПАСНОСТЬ. Cathine 12.03.16 в 17:48 |
||
|
Существует 11 видов Toll Like-рецепторов или TLPs у позвоночных. TLR4 лучше всего изучен и служит рецептором для бактериальных липополисахаридов или эндотоксинов. TLR2 распознает пептидогликан и бактриальные липопротеины. TLR5 узнает флагеллин. TLR3 - это рецептор для двойной спирали РНК, TLR7 видит одиночную цепь РНК, и TLR9 - это рецептор к CpG ДНК. Cathine 12.03.16 в 18:36 |
||
|
Клетки иммунной системы. Cathine 12.03.16 в 18:40 |
||
|
Главные клетки-фагоциты в человеческом организме известны как макрофаги и гранулоциты. Макрофаги разных видов существуют в тканях и появляются в результате дифференцировки в тканях циркулирующих моноцитов. Cathine 12.03.16 в 18:40 |
||
|
Клетки крови включают в себя эритроциты (RBCs или красные клетки крови), лейкоциты (WBCs или белые клетки крови) и тромбоциты (пластинки). Обсуждение этих клеток более детально будет происходить в курсе патологии, однако и здесь они будут охвачены для полноты картины. В группу белых клеток, вовлеченных в иммунный ответ, входят гранулоциты, моноциты/макрофаги и натуральные киллеры или NK-клетки (которые можно охарактеризовать как лимфоцитоподобные клетки, участвующие во врожденном иммунном ответе). Cathine 12.03.16 в 18:51 |
||
|
По морфологическому критерию лейкоциты в мазках крови делятся на клетки, которые имеют выраженные цитоплазматические гранулы (гранулоциты) и те, которые их не имеют. Последние включают в себя лимфоциты и моноциты и иногда вместе называются "агранулоциты" или "одноядерные клетки". Нужно всегда помнить, что хотя моноциты и лимфоциты и выглядят очень похоже на мазках крови, однако моноциты имеют миелоидное происхождение. Cathine 12.03.16 в 19:00 |
||
|
Гранулоциты и макрофаги вовлечены в процесс воспаления, и острое воспаление начинается именно с этих фагоцитов врожденной иммунной системы. Существует три типа гранулоцитов: нейтрофилы, базофилы и эозинофилы. Все эти типы клеток содержат особые цитоплазматические гранулы, давшие им название. Cathine 12.03.16 в 19:06 |
||
|
Нейтрофилы или полиморфноядерные лейкоциты имеют мультидольчатое ядро и два типа цитоплазматических гранул. Специфические гранулы маленькие и многочисленные, а азурофильные гранулы (они окрашиваются в синий) являются модифицированными лизосомами. Нейтрофилы - короткоживущие клетки с периодом жизни около 6-7 часов в крови и от 1 до 4 дней в тканях. Они чрезвычайно эффективны при фагоцитозе маленьких частиц, таких как бактерии. "Раздетые" или опсонированные бактерии могут быть фагоцитированы в вакуоль, известную как фагосома. Специфичные гранулы сливаются с фагосомой. Протонные помпы снижают уровень pH и азурофильные гранулы выделяют свое содержимое в фагосому, приводя к разрушению и перевариванию микробов. Содержимое гранул включает в себя протеазы, такие как лизоцим, основной лизосомальный фермент, и антибактериальные пептиды, известные как дефензины. Фагосомы так же используют неорганические "токсины", такие как ионы галогенов, перекись водорода и оксид азота, чтобы убить поглощенные патогены. Примером патерн-распознающего рецептора нейтрофилов может служить f-Met-Leu-Phe-рецептор. Cathine 12.03.16 в 19:11 |
||
|
Эозинофилы содержат двудольчатое ядро и гранулы, которые окрашиваются в красный цвет из-за присутствия в них белка, богатого аргинином, называемого "главный основной белок" (MBP). Этот белок участвует в убийстве паразитических червей, таких как шистосомы. Базофилы содержат гранулы, которые окрашиваются метахромно стандартными красителями из-за наличия в них гепарина. Эти гранулы так же содержат гистамин. Базофилы участвуют в реакциях гиперчувствительности немедленного типа, вызванных аллергенами, связанными с IgE. Cathine 12.03.16 в 19:24 |
||
|
Есть нециркулирующие клетки, находящиеся в тканях и участвующие в иммунных ответах. Среди этих клеток макрофаги, тучные клетки, интердигитирующие дендритные клетки, фолликулярные дендритные клетки и плазматические клетки. Макрофаги экспрессируют паттерн-распознающие рецепторы , которые могут определять своё и чужое. У них есть рецепторы к маннозе и рецепторы семейства Toll, которые будут рассмотрены позже. Тучные клетки схожи с базофилами, и так же как и они участвуют в гиперчувствительности немедленного типа. Однако тучные клетки и базофилы развиваются из разных предшественников. Существует два типа тучных клеток, которые в своих гранулах содержат различные протеогликаны. Гранулы тучных клеток, расположенных в соединительной ткани, содержат гепарин, в то время как гранулы мышечных тучных клеток содержат хондроитин сульфат. Cathine 15.03.16 в 06:01 |
||
|
Интердигитирующие дендритные клетки чаще называются просто дендритными клетками. Они выполняют роль профессиональных антигенпредставляющих клеток, которые представляют антигены Т-лимфоцитам. Эти процессы происходят во вторичных лимфоидных органах , таких как лимфатические узлы. Дендритные клетки часто путают по семантическим причинам с другими типами клеток, называемыми фолликулярными дендритными клетками - ФДК (FDC). ФДК предоставляют антиген сначала в форме иммунного комплекса В-лимфоцитам. Плазматические клетки - это конечные клеточные формы В-лимфоцитарного ряда, они работают как фабрики по производству антител. Эти клетки будут рассмотрены в лекции о В-лимфоцитах. Cathine 15.03.16 в 13:54 |
||
|
В то время как врожденный иммунитет в первую очередь - царство фагоцитов, таких как гранулоциты и макрофаги, в нем так же участвуют NK-клетки. Эти клетки являются особой разновидностью В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов. У них есть рецепторы, способные распознать клетки в состоянии "стресса" - после инфекции или травмы, по экскретируемым ими специфическим молекулам МНС. Так же у них есть рецепторы , распознающие частицы, покрытые антителами, и когда они стимуллированы, они могут быть активированы для лизиса и убийства патогенов. Cathine 15.03.16 в 13:57 |
||
|
ТАБЛИЦА 1: КЛЕТКИ НЕМЕДЛЕННОГО ВРОЖДЕННОГО ИММУННОГО ОТВЕТА Cathine 19.03.16 в 11:37 |
||
|
Мы уже рассмотрели В- и Т-лимфоциты в общих чертах. У них есть клональные рецепторы, и они могут распознать необычный набор образов. Так как лимфоциты, в общем и целом, компоненты адаптивной иммунной системы, мы рассмотрим в курсе позже, как, однажды активированные, они могут усиливать работу врожденной иммунной системы. Однако, немного в стороне от взаимодействия между врождённым и приобретённым иммунитетом, рассмотрим подклассы В- и Т-лимфоцитов, которые развились для увеличения разнообразие врождённого иммунного иммунитета. В1-клетки и В-клетки маргинальной зоны вовлечены в синтез "натуральная антител", которые могут распознавать широкий круг микробных структур природного происхождения. γδТ-клетки заменяют древние клоны Т-лимфоцитов, которые развились для борьбы с инфецированными клетками или с клетками в состоянии стресса. Cathine 15.03.16 в 13:59 |
||
|
Гуморальные и клеточные механизмы вовлечены во врожденный иммунитет. Cathine 15.03.16 в 14:02 |
||
|
Покровный эпителий обеспечивает непосредственную защиту от проникновения чужеродных организмов. Кроме эпителиального барьера самого по себе, слизь и антибактериальные пептиды обеспечивают начальный уровень защиты. Если патогены пройдут через эти барьеры, то есть еще гуморальные механизмы уничтожения патогенов, которые включают в себя выделение лектинов и систему комплемента. Cathine 15.03.16 в 14:02 |
||
|
Дефензины - это противомикробные пептиды, которые секретируются клетками Паннета в интестинальных криптах, а так же находятся в гранулах нейтрофилов. Манноза связывающий лектин - МСЛ (MBL) - это главный агглютинин в сыворотке. МСЛ - это член семейства коллектинов и структурно похож на С1q, первый компонент комплемента. Когда МСЛ связывается с маннозой или N-ацетил гликозамином на целях-патогенах, он объединяется с двумя протезами, известными как MASPs, и может активировать систему комплемента. Комплексы MBL-MASP могут отщиплять компоненты комплемента С3,С4, и С2. Протеолитически разъединенные компоненты комплемента могут ковалентно связаться с поверхностью патогена и в конечном итоге привести к нуклеации порового комплекса, который встраивается в мембрану патогена и облегчает лизис микробной цели. Cathine 15.03.16 в 14:05 |
||
|
Причиной тому, что компоненты комплемента не образуют дыры в мембранах носителя, является присутствие ингибирующих молекул на поверхностях клеток у позвоночных. Кроме лектинового пути есть ещё 2 других основных пути, по которым может быть активирован каскад системы комплемента. Некоторые бактериальные поверхности могут сами активировать этот каскад, преобразуя неактивные протеазы в активные формы. Эти процессы активации известны как "альтернативный путь" по историческим причинам, хотя эволюционно он старше по сравнению с "классическим" путём. У позвоночных иммунные комплексы антиген - антитело могут связывать С1q и активировать каскад комплемента по классическому пути. Cathine 15.03.16 в 14:07 |
||
|
Активация фагоцитов разрушает паразитов, вызывает воспаление и Cathine 15.03.16 в 14:11 |
||
|
Поглощение фагоцитами патогенов активирует сигнал трансдукции по двум объективным причинам. Во-первых, для того, чтобы удержать и уничтожить патоген. Во-вторых, чтобы создать ответ, который не только будет более специфичным, но так же защитит человека от будущих заражений ближайшими родственниками этого патогена. Могут быть активированы молекулярные процессы, которые вносят вклад в уничтожение и устранение патогена внутри отдельного фагоцита. Сдерживание патогена может включать в себя отправку сигналов для усиления и возрастания сосудистой проницаемости для облегчения прибытия новых солдат. Мощные хемоаттрактанты включают в себя N-формилметионин, борющийся с бактериальными белками и расщипляющий компонент комплемента С5а. Активированные фагоциты секретируют хемоаттрактант, известный как IL-8. Этот "локализованный" ответ, который может привести к локальному жару, припухлости, покраснению и боли рассматривается как воспаление. Движущей силой воспаления является выделение активированными фагоцитами цитокинов, таких как IL-1 и TNF. IL-1 - это пример "провоспалительного" цитокина. Он может стимулировать секрецию IL-6, который иногда рассматривается как "эффекторный" цитокин. IL-8, упомянутый выше, это пример цитокина - хемоаттрактанта или "хемокина". Cathine 15.03.16 в 14:14 |
||
|
Кроме удаления патогенов, сигналы активированных фагоцитов могут помогать фагоцитам активировать Т-лимфоциты и вызывать адаптивный иммунный ответ. Дендритные клетки не являются фагоцитами, но они чрезвычайно эффективны в активации Т-клеток. Решающий момент в активации - это индукция экспрессии на поверхности клетки протеинов, известных как костимуляторные лиганды или костимуляторные молекулы. В7.1 и В7.2 - это костимуляторные молекулы, которые совершенно необходимы для активации Т-клеток. Макрофаги могу быть стимулированы, особенно при определённых внутриклеточных патогенах, для секреции цитокина, известного как IL-12. Он помогает в активации подклассов Т-хелперов, которые могут продолжить активацию макрофагов. Cathine 15.03.16 в 14:32 |
||
|
НА КАРТИНКЕ Cathine 19.03.16 в 13:07 |
||
|
Взаимодействие между врожденным и приобретённым иммунитетом - действие начинается во вторичных лимфоидных органах. Cathine 15.03.16 в 14:40 |
||
|
Повреждение от инфекции в первую очередь активирует врожденную иммунную систему. Это было бы идеально, если бы специфичная иммунная система активировалась только антигенами, которые являются компонентами патогенов , но не являются частью безвредных структур (таких как частички пищи), которые могут попасть в наш организм. Это условие инфекционного или травмирующего окружения для активации адаптивной иммунной системы было отнесено к гипотезе "опасности". Она близко связана с другой главной гипотезой в иммунологии, известной как "гипотеза двух сигналов". Cathine 15.03.16 в 14:42 |
||
|
Покрытие антигена компонентами комплемента может негативно сказаться на способности В-клеток к активации. Мы обсудим как это происходит более детально в лекции об активации В-клеток. Т-клеточная активация требует двух сигналов. Первый сигнал (сигнал 1) доставляется Т-клеточным рецептором, который распознаёт антигены, связанные с молекулой МНС. Второй сигнал (сигнал 2) доставляется костимуляторными рецепторами, которые отвечают на костимуляторные лиганды на антиген представляющих клетках. Если носитель не чувствует "опасность" - т.е. паттерн-распознающие рецепторы НЕ активированы, костимуляторные лиганды, такие как В7.1 и В7.2 не экспрессируются и Т-клетки не могут быть активированы. Когда микробы стимулируют экспрессию костимуляторных лиганд, Т-клетки активируются и происходит адаптивный иммунный ответ. Безусловно, это важный механизм для дифференциации между своим и чужим. Cathine 16.03.16 в 08:40 |
||
|
Активация лимфоцитов происходит в основном в лимфатических узлах, а так же других вторичных лимфоидных органах, таких как селезенка и Пейеровы бляшки. Все игроки вовлечены в адаптивный иммунный ответ: В-лимфоциты, Т-лимфоциты, дендритные клетки (с антигеном) - все они проходят через лимфатические узлы - место, где происходит действие - место, где ОПАСНОСТЬ может быть выявлена! Наивные лимфоциты часто посещают лимфатические узлы - в поисках партнеров и ОПАСНОСТИ , которая может вызывать очень специфичное и прочное связывание с другими лимфоцитами и дендритными клетками, и которая придаст их жизни смысл. Активированные лимфоциты знают, как тусоваться! Наивные лимфоциты направляются от узла к узлу в поисках работы. С другой стороны, активированные лимфоциты коммитированные клетки - они направляются из узловой дискотеки, где они до этого были часто, и фокусируются на инфицированных тканях, чтобы разобраться с источником Опасности, который запустил процесс. Cathine 16.03.16 в 09:01 |
||
|
Очень древний молекулярный механизм включается в обоих случаях, и когда активированные фагоциты готовы к избавлению от надоедливого патогена, и когда готовы более изощренные и современные чувствительные к опасности клетки иммунной системы - интердигитирующие дендритные клетки. Оба вида фагоцитов и дендритных клеток отвечают на сигнал через Toll Like- рецепторы. В фагоцитах эти рецепторы могут помогать в активации путей, ведущих к активации фагоцитов и удалению патогенов. Похожие молекулярные пути, активирующие дендритные клетки, позволяют этим клеткам презентовать антиген более эффективно. Cathine 16.03.16 в 09:31 |
||
|
Рекомендуемая литература: Cathine 16.03.16 в 12:19 |
||
|
ПОМОГИ СЕБЕ РАЗОБРАТЬСЯ (СОРИЕНТИРОВАТЬСЯ) Cathine 16.03.16 в 12:34 |
||
|
Для этого Вам нужно обладать общим понятием о клетках крови и врождённом иммунитете. Воспаление будет рассмотрено более детально в курсе патологии. Система комплемента будет обсуждена снова, когда будут рассмотрены зависимые от антител механизмы защиты. Cathine 16.03.16 в 12:43 |
||
|
ОСНОВНЫЕ ИДЕИ ОБ АДАПТИВНОМ / СПЕЦИФИЧЕСКОМ ИММУНИТЕТЕ Cathine 16.03.16 в 12:51 |
||
|
Большинство понятий, необходимых для понимания адаптивного иммунитета, перечислены ниже. Могут потребоваться несколько недель, чтобы они могли быть полностью оценены, и, конечно, они не являются неоспоримыми истинами, но возвращайтесь к этим "правилам" всегда, когда у Вас будут сомнения по поводу общей картины! Cathine 16.03.16 в 12:53 |
||
|
1. Лимфоциты образуются в центральных/первичных лимфоидных органах. В-клетки развиваются в костном мозге, а Т-клетки в тимусе. В этих органах формируется иммунное разнообразие и закладка распознавания своего и чужого производится посредством клонов. Cathine 16.03.16 в 13:02 |
||
|
Словарь для второй лекции: Cathine 19.03.16 в 16:44 |
