Cellular and molecular immunology / Клеточная и молекулярная иммунология: MIT Lecture notes Lymphocyte Homing in the Immune System

Хоминг (миграция в лимфатические узлы) лимфоцитов в иммунной системе.

Cathine 24.03.16 в 20:04

Общие сведения.

Cathine 24.03.16 в 20:04

Существует 3 взаимосвязанных уровня защиты против атаки патогенов:

Cathine 24.03.16 в 20:05

- Физические барьеры: наружные эпителиальные слои, слизь и другие секреты, имеющие антимикробные молекулы, внутренние анатомические барьеры (фасции, плевра, брюшина и т.п.). Принцип действия: изоляция и защита.

Cathine 24.03.16 в 20:06

- Система врожденного иммунитета: находящиеся в тканях "защитники" (тучные клетки, макрофаги, клетки Лангерганса и другие дендритные клетки); клетки "немедленного ответа" кроветворного происхождения (нейтрофилы, моноциты и их потомки, эозинофилы, NK-клетки); растворимые медиаторы (натуральные антитела, комплемент, белки острой фазы и т.п.). Принцип действия: заранее запрограммированные, фиксированные, немедленные ответы на физическое повреждение и/или патоген ассоциированные молекулярные паттерны - ПАМП (PAMPs); нет памяти.

Cathine 24.03.16 в 20:19

- Адаптивная иммунная система: В- и Т-клетки. Принцип действия: патоген-специфические гуморальные и клеточные ответы; долгосрочная память.

Cathine 24.03.16 в 20:28

Пример из повседневной жизни: эпидермальный барьер был нарушен, бактерии вошли в подкожные ткани.

Cathine 24.03.16 в 20:29

- Сигналы тревоги появляются по причине:

Cathine 24.03.16 в 20:31

Физическое повреждение ткани (вызванное токсичными метаболитами бактерий или физической травмой) воспринимается в виде сигналов бедствия (интерлейкины, интерфероны, TNF, белки теплового шока, фактор агрегации тромбоцитов, лейкотриены и т.п.), издаваемых клетками паренхимы. Дефекты целостности сосудистой стенки вызывают активацию тромбоцитов, коагуляцию, транссудацию протеинов плазмы (Ig, комплемента), которые распознаются ПАМП.

Cathine 24.03.16 в 20:32

У тканевые макрофагов и тучных клеток есть сложный рецептор к ПАМП (например, ЛПС-рецептор, манноза связывающий протеин, формил-пептидный рецептор), к ПАМП-индуцированным гуморальным факторам (активированный комплемент, нейтрализованные антитела), и к тканевым сигналам бедствия. Их ответ: фагоцитоз/убийство бактерий и усиление сигнала бедствия путём выделения веществ, усиливающих секрецию (например, гистамин, тромбин, серотонин и т.п.), цитокинов (например, TNF-альфа, IL-1, IL-6) и провоспалительных хемокинов (например, IL-8, MCP-1 и т.п.)

Cathine 24.03.16 в 20:42

- Задействуются силы быстрой ответной реакции:

Cathine 29.03.16 в 06:23

Микроциркуляторное русло отвечает на воспалительные стимулы путём: вазодилятации, приводящей к гиперемии (покраснение и повышение температуры); повышение проницаемости (отек, припухлость), которое способствуюет выходу из сосудов макромолекул; экспрессия адгезивный молекул и хемоаттрактантов для миелоидных клеток. Нейтрофилы с этого момента отправляются в очаг воспаления (моноциты и макрофаги приходят немного позже). Внутрисосудистая адгезия требует непрерывного влияния (1) селектинов и их сахаров-лиганд (которые опосредуют роллинг) и (2) хемотаксический стимул, который даёт толчок к (3) активации ß2-интегринов (устойчивое подавление). Адгезивные клетки мигрируют через сосудистую стенку (диапедез) и убирают бактерии путём фагоцитоза, продуцируют свободные радикалы (оксидативный взрыв), высвобождают противобактериальные протеины (например, протезу, дефензины) и большеое количество цитокинов и хемокинов. После того, как они уберут бактерию, макрофаги возвращаются в ткани, фагоцитируя клеточный дебрис, высвобождая факторы роста и стимулируя фибробласты для образования шрамов.

Cathine 29.03.16 в 06:30

Как запоминается происшествие.

Cathine 30.03.16 в 12:36

- находящиеся в тканях дендритные клетки переводят и сообщают лимфоцитам: "Патоген!"

Cathine 30.03.16 в 12:42

Сеть иммунных дендритных клеток (в коже они называются клетками Ленгерганса) находится в субэпителиальном слое (отдельные дендритные клетки так же находятся глубоко в мягких тканях и твёрдых органах). Они обладают мощной эндоцитозной и фагоцитозной активностью. Многие факторы, связанные с тканевым воспалением (TNF, ЛПС, двуцепочечная ДНК и т.п.) индуцируют их созревание и миграцию в локальные лимфатические сосуды и оттуда направляются в дренирующие лимфатические узлы. Таким образом, они несут и презентируют бактериальные антигены из места воспаления к большому количеству лимфоцитов. Некоторые патогены и патоген-определяющий антигенный материал могут также попадать в кровеносную систему. Циркулирующие антигены встречаются с фагоцитами (их так же называют мононуклеарные фагоцитарные системы (МФС)), до этого известными как ретикулоэндотелиальная система (РЭС)), которые живут в печени, костном мозге и селезёнке вне микрососудов. Селезёнка - это основное место сенсибилизации к антигенам гемопоэтического происхождения.

Cathine 30.03.16 в 12:47

- Стимуляция антиген-специфичных Т- и В-клеток индуцирует пролиферацию и дифференциацию.

Cathine 30.03.16 в 13:04

Короткосрочные эффекты продуцируются эффекторными Т-клетками (Th1, Th2, цитотоксическими Т-лимфоцитами) и IgM, который производится В-клетками. В то время как большинство из них погибает сразу, как только инфекция побеждена, некоторые лимфоциты, встречавшие антиген, остаются. Эти клетки памяти опосредуют усиление вторичного иммунного ответа во время повторной встречи с патогеном. Плазматические клетки генерируют высокоаффиные циркулирующие антитела, которые нейтрализуют реактивные патогены и/или маркируют их для ускорения фагоцитоза.

Cathine 30.03.16 в 13:06

Адаптивная иммунная система

Cathine 03.07.16 в 12:18

Принцип действия: патоген-специфичный гуморальный и клеточный ответы; длительная память. Адаптивный иммунитет должен справляться с патогенами, которые обошли врожденные иммунные механизмы, например, спрятались внутри клеток самого организма (вирусы, некоторые бактерии), или они сами являются клетками организма (злокачественные клетки или аутореактивные лимфоциты; у обоих нет ПАМП!), или они приобрели устойчивость к эффекторным механизмам врождённого иммунитета (микобактерии или паразиты). Эти угрозы целостности организма распознаются, потому что производят "чужие" патогенные паттерны, то есть антигены.

Cathine 03.07.16 в 12:24

Лимфоциты распознают антигены по структуре их уникальных антигенных рецепторов, которые распознают структурные особенности чужих пептидов или липидов в контексте молекулы MHC или CD1 соответственно.

Cathine 03.07.16 в 12:32

Хоминг лимфоцитов

Cathine 03.07.16 в 12:34

Несколько простых правил (у которых есть исключения):
- у каждого лимфоцита есть рецептор только к одному антигену, который распознаёт уникальный "сходный" чужой антиген;
- наивные лимфоциты стимулируются антигеном только когда он встречается на поверхности профессиональной АПК вместе с соответствующей костимуляцией;
- набор рецепторов к различным антигенам необходим для уверенности в том, что любой возможный патоген будет распознан.

Cathine 03.07.16 в 12:35

Ключевая проблема: группа Т-лимфоцитов у нормального взрослого человека исчисляется более 108 различными клонами, каждый из которых экспрессирует различные aß-TCR (Т-клеточные рецепторы). Исходя из того, что у человека примерно 1012 разновидностей Т-клеток, любой из TCR представлен, в среднем, 10000 наивными Т-клетками.

Cathine 03.07.16 в 12:47

Вторичные лимфоидные ткани - магистратура для лимфоцитов
- созданы для повышения вероятности того, что редкие антиген-специфичные Т-клетки распознают антиген на профессиональной АПК;
- собирают антигены и/или АПК с переферии и наивные В- и Т-клетки из крови (рециркуляция), этим обеспечивая связь между врождённой и приобретённой иммунной системой;
- могут наделять ткань специфичностью к эффектору/клеткам памяти.

Cathine 03.07.16 в 12:50