Готовый перевод Cellular and molecular immunology / Клеточная и молекулярная иммунология: MIT Lecture notes Lymphocyte Homing in the Immune System

Хоминг (миграция в лимфатические узлы) лимфоцитов в иммунной системе.

Общие сведения.

Существует 3 взаимосвязанных уровня защиты против атаки патогенов:

- Физические барьеры: наружные эпителиальные слои, слизь и другие секреты, имеющие антимикробные молекулы, внутренние анатомические барьеры (фасции, плевра, брюшина и т.п.). Принцип действия: изоляция и защита.

- Система врожденного иммунитета: находящиеся в тканях "защитники" (тучные клетки, макрофаги, клетки Лангерганса и другие дендритные клетки); клетки "немедленного ответа" кроветворного происхождения (нейтрофилы, моноциты и их потомки, эозинофилы, NK-клетки); растворимые медиаторы (натуральные антитела, комплемент, белки острой фазы и т.п.). Принцип действия: заранее запрограммированные, фиксированные, немедленные ответы на физическое повреждение и/или патоген ассоциированные молекулярные паттерны - ПАМП (PAMPs); нет памяти.

- Адаптивная иммунная система: В- и Т-клетки. Принцип действия: патоген-специфические гуморальные и клеточные ответы; долгосрочная память.

Пример из повседневной жизни: эпидермальный барьер был нарушен, бактерии вошли в подкожные ткани.

- Сигналы тревоги появляются по причине:

Физическое повреждение ткани (вызванное токсичными метаболитами бактерий или физической травмой) воспринимается в виде сигналов бедствия (интерлейкины, интерфероны, TNF, белки теплового шока, фактор агрегации тромбоцитов, лейкотриены и т.п.), издаваемых клетками паренхимы. Дефекты целостности сосудистой стенки вызывают активацию тромбоцитов, коагуляцию, транссудацию протеинов плазмы (Ig, комплемента), которые распознаются ПАМП.

У тканевые макрофагов и тучных клеток есть сложный рецептор к ПАМП (например, ЛПС-рецептор, манноза связывающий протеин, формил-пептидный рецептор), к ПАМП-индуцированным гуморальным факторам (активированный комплемент, нейтрализованные антитела), и к тканевым сигналам бедствия. Их ответ: фагоцитоз/убийство бактерий и усиление сигнала бедствия путём выделения веществ, усиливающих секрецию (например, гистамин, тромбин, серотонин и т.п.), цитокинов (например, TNF-альфа, IL-1, IL-6) и провоспалительных хемокинов (например, IL-8, MCP-1 и т.п.)

- Задействуются силы быстрой ответной реакции:

Микроциркуляторное русло отвечает на воспалительные стимулы путём: вазодилятации, приводящей к гиперемии (покраснение и повышение температуры); повышение проницаемости (отек, припухлость), которое способствуюет выходу из сосудов макромолекул; экспрессия адгезивный молекул и хемоаттрактантов для миелоидных клеток. Нейтрофилы с этого момента отправляются в очаг воспаления (моноциты и макрофаги приходят немного позже). Внутрисосудистая адгезия требует непрерывного влияния (1) селектинов и их сахаров-лиганд (которые опосредуют роллинг) и (2) хемотаксический стимул, который даёт толчок к (3) активации ß2-интегринов (устойчивое подавление). Адгезивные клетки мигрируют через сосудистую стенку (диапедез) и убирают бактерии путём фагоцитоза, продуцируют свободные радикалы (оксидативный взрыв), высвобождают противобактериальные протеины (например, протезу, дефензины) и большеое количество цитокинов и хемокинов. После того, как они уберут бактерию, макрофаги возвращаются в ткани, фагоцитируя клеточный дебрис, высвобождая факторы роста и стимулируя фибробласты для образования шрамов.

Как запоминается происшествие.

- находящиеся в тканях дендритные клетки переводят и сообщают лимфоцитам: "Патоген!"

Сеть иммунных дендритных клеток (в коже они называются клетками Ленгерганса) находится в субэпителиальном слое (отдельные дендритные клетки так же находятся глубоко в мягких тканях и твёрдых органах). Они обладают мощной эндоцитозной и фагоцитозной активностью. Многие факторы, связанные с тканевым воспалением (TNF, ЛПС, двуцепочечная ДНК и т.п.) индуцируют их созревание и миграцию в локальные лимфатические сосуды и оттуда направляются в дренирующие лимфатические узлы. Таким образом, они несут и презентируют бактериальные антигены из места воспаления к большому количеству лимфоцитов. Некоторые патогены и патоген-определяющий антигенный материал могут также попадать в кровеносную систему. Циркулирующие антигены встречаются с фагоцитами (их так же называют мононуклеарные фагоцитарные системы (МФС)), до этого известными как ретикулоэндотелиальная система (РЭС)), которые живут в печени, костном мозге и селезёнке вне микрососудов. Селезёнка - это основное место сенсибилизации к антигенам гемопоэтического происхождения.

- Стимуляция антиген-специфичных Т- и В-клеток индуцирует пролиферацию и дифференциацию.

Короткосрочные эффекты продуцируются эффекторными Т-клетками (Th1, Th2, цитотоксическими Т-лимфоцитами) и IgM, который производится В-клетками. В то время как большинство из них погибает сразу, как только инфекция побеждена, некоторые лимфоциты, встречавшие антиген, остаются. Эти клетки памяти опосредуют усиление вторичного иммунного ответа во время повторной встречи с патогеном. Плазматические клетки генерируют высокоаффиные циркулирующие антитела, которые нейтрализуют реактивные патогены и/или маркируют их для ускорения фагоцитоза.

Адаптивная иммунная система

Принцип действия: патоген-специфичный гуморальный и клеточный ответы; длительная память. Адаптивный иммунитет должен справляться с патогенами, которые обошли врожденные иммунные механизмы, например, спрятались внутри клеток самого организма (вирусы, некоторые бактерии), или они сами являются клетками организма (злокачественные клетки или аутореактивные лимфоциты; у обоих нет ПАМП!), или они приобрели устойчивость к эффекторным механизмам врождённого иммунитета (микобактерии или паразиты). Эти угрозы целостности организма распознаются, потому что производят "чужие" патогенные паттерны, то есть антигены.

Лимфоциты распознают антигены по структуре их уникальных антигенных рецепторов, которые распознают структурные особенности чужих пептидов или липидов в контексте молекулы MHC или CD1 соответственно.

Хоминг лимфоцитов

Несколько простых правил (у которых есть исключения):
- у каждого лимфоцита есть рецептор только к одному антигену, который распознаёт уникальный "сходный" чужой антиген;
- наивные лимфоциты стимулируются антигеном только когда он встречается на поверхности профессиональной АПК вместе с соответствующей костимуляцией;
- набор рецепторов к различным антигенам необходим для уверенности в том, что любой возможный патоген будет распознан.

Ключевая проблема: группа Т-лимфоцитов у нормального взрослого человека исчисляется более 108 различными клонами, каждый из которых экспрессирует различные aß-TCR (Т-клеточные рецепторы). Исходя из того, что у человека примерно 1012 разновидностей Т-клеток, любой из TCR представлен, в среднем, 10000 наивными Т-клетками.

Вторичные лимфоидные ткани - магистратура для лимфоцитов
- созданы для повышения вероятности того, что редкие антиген-специфичные Т-клетки распознают антиген на профессиональной АПК;
- собирают антигены и/или АПК с переферии и наивные В- и Т-клетки из крови (рециркуляция), этим обеспечивая связь между врождённой и приобретённой иммунной системой;
- могут наделять ткань специфичностью к эффектору/клеткам памяти.

Переведено на Нотабеноиде
http://notabenoid.org/book/62913/308251

Переводчики: Cathine