Novel Targets for the Treatment of Ameloblastoma / Новые цели в лечении амелобластомы: Мутационные процессы при амелобластоме

Мы недавно обсуждали частые мутации в митоген-активированной протеинкиназе (МАПК), кодируемая геном BRAF в твёрдых/мультикистозных нижнечелюстных амелобластомах (15/24 случаев, 63%) (Рисунки A и B; Kurppa et al. 2014). Во всех случаях, мутация привела к аминокислотной замене V600E.

Pr1nkos 27.06.16 в 09:19

Эта мутация преобразует белок BRAF в активную форму и тем самым эта мутация является наиболее распространенной в этом гене при меланоме и при раке щитовидной железы и ободочной кишки (Holderfield et al. 2014). Эти результаты говорят о том, что МАПК-путь активации является распространённым путём патогенеза амелобластомы. В норме, сигнальный МАПК-путь активируется, когда становится активным белок RAS, обычно за счет взаимодействия с рецептором, обладающим тирозинкиназной активностью (RTK) (Рисунок C). Активация RAS ведёт к активации каскаду реакций фосфорилирования, когда последующие фосфорилирования RAF, MEK и ERK вызывают перемещение ERK у ядру, где он активирует транскрипционные факторы (Рисунок С). Сигнальный МАПК-путь является потенциальным медиатором клеточной пролиферации, дифференцировки, миграции и выживания и обычно является мишенью для одонтогенных мутаций человеческих опухолей (Holderfield et al. 2014).

Pr1nkos 27.06.16 в 09:19

Впоследствии, два независимых исследования выявили высокую вероятность мутаций МАПК-пути и при амелобластоме (Brown et al. 2014; Sweeney et al. 2014). Sweeney et al. (2014) открыли мутации в генах BRAF (V600E, 46%), KRAS (14%), и FGFR2 (18%) при исследовании 29 нижне- и верхнечелюстных амелобластомах. (рисунок А, Sweeney et al. 2014). В самом последнем исследовании, проводимом Brown et al. (2014) были обнаружены мутации гена BRAF (V600E) в 62% (31/50) случаев амелобластом (Рисунок А, Brown et al. 2014). Большинство BRAF-мутационноположительных амелобластом были внутрикостного твёрдого/мультикистозного типа, но мутация BRAF V600E также была обнаружена в одной метапластической амелобластоме, в одной однокистозной амелобластоме интрамурального типа и в одной десмопластической амелобластоме (Brown et al. 2014). В добавок к BRAF, мутации также были найдены в генах RAS (KRAS, 8%; NRAS, 6%; HRAS, 6%) и в FGFR2 (6%) (Brown et al. 2014). Найденные мутации в генах RAS, ведущие к аминокислотной замене в кодонах 12 и 61 являются канонически-активируемыми мутациями в этих генах и ведут к конституционной активации продуктов RAS белка. FGFR2 ген кодирует фибробластный фактор роста рецептора 2, (RTK) который является начальным активатором МАПК-пути (Lemmon and Schlessinger 2010). Обнаруженные мутации в FGFR2 (C382R, V395D, N549K), как было открыто, ведут к лиганд-независимой активации рецептора и/или были обнаружены при краниосиностозе и эндометрическом раке (Li et al. 1997; Chen et al. 2007; Byron et al. 2012).

Pr1nkos 27.06.16 в 09:19

Кроме мутаций МАПК-пути, исследования, проводимые Sweeney et al. и Brown et al. также выявили высокую частоту активных мутаций гена SMO сигнального пути hedgehog (в 39% и 16% случаях, соответственно) (Brown et al. 2014; Sweeney et al. 2014). Эти исследования позволили предложить, что данный сигнальный путь также мог бы быть вовлечён в патогенез амелобластомы. Ген SMO кодирует Smoothened (SMO), трансмембранный активатор сигнального пути Hedgehog. При отсутствии лиганда этого пути, SMO репрессируется рецептором PTCH1 (Рисунок С). После связывания лиганда, репрессия SMO PTCH1-рецептором прекращается, что ведёт к активации транскрипционных факторов GLI2 при помощи SMO. Активированный GLI2 перемещается в ядро, где он контролирует транскрипцию hedgehog-зависимых генов (Рисунок С; Kim et al. 2013). Ненормально функционирующий hedgehog-путь ведёт появлению злокачественной опухоли, обычно базальноклеточной карциноме, при которой во всех случаях были выявлены локализация мутаций в генах PTCH1 или SMO (Kim et al. 2013). Мутации PTCH1 также часто встречаются в кератокистных одонтогенных опухолях (одонтогенная кератокиста), особенно в совокупности с невусоподобным базально клеточной карциномным синдромом. (Для более подробной информации смотрите работу Li 2011)

Pr1nkos 27.06.16 в 09:24

Кроме мутаций в МАПК и hedgehog сигнальных путях, являющимися наиболее частыми и ведущими причинами амелобластомы, также были обнаружены и более редкие мутации, ведущие к данному заболеванию. Поврежденные гены, включающие в себя PIK3CA(фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат 3-киназа, каталитическая субъединица альфа; 6%), SMARCB1 (SWI/SNF-связанный матрикс-ассоциированный актин-зависимый ген-оператор хроматинового подсемейства Б часть 1; 6%), и CTNNB1 (β-катенин; 4%) (Рисунок A; Brown et al. 2014).

Pr1nkos 27.06.16 в 09:25

В проанализированных амелобластомных препаратах, мутации одновременно в генах BRAF, KRAS, NRAS и HRAS МАПК-пути почти не встречались, что является нормальным для ведущих мутаций одного и того же пути. Мутации FGFR2 по тем же причинам, как правило, не было в тех образцах, в которых были мутации FGFR2 и BRAF (Sweeney et al. 2014). Мутации SMO обнаруживались совместно с мутациями генов МАПК-пути (Brown et al. 2014; Sweeney et al. 2014), что позволяет сказать о том, что hedgehog-путь активации независим и возможно является синергичным по отношению к МАПК-пути активации. Вместе, результаты исследований указывают на то, что нарушение функциональной активности сигнальных путей МАПК и hedgehog тесно связано с патогенезом амелобластомы и что мутация V600E в гене BRAF является наиболее частой гентической предпоссылкой к развитию этой опухоли.

Pr1nkos 27.06.16 в 09:26