Reverse Direction Method: A Possible Tool to Link Animal Models with Corresponding Human Diseases and Disorders / Метод "Reverse Direction": потенциальный инструмент для ассоциации животных моделей с соответствующими человеческими заболеваниями и расстройствами: Introduction

~~

platon_work 13.03.14 в 22:54

Одним из традиционных подходов к пониманию молекулярных механизмов человеческих заболеваний и расстройств является предварительный генетический скрининг с использованием животных моделей.

platon_work 13.03.14 в 23:19

Здесь геномы случайно и/или искусственно мутированы и затем исследованы на наличие интересующих фенотипов болезней.

platon_work 14.03.14 в 22:15

Хотя этим методом было идентифицировано много генов, связанных с человеческими болезнями и расстройствами, он недостаточен с точки зрения описания патогенеза большинства хронических воспалительных заболеваний, которые являются многофакторными и полигенными по своей природе.

platon_work 15.03.14 в 15:55

На данный момент доступны сиквенсы полных геномов многих организмов, включая мышь и человека.

platon_work 15.03.14 в 16:58

Эта информация закладывает фундамент для внедрения некоторых высокопроизводительных методов, которые позволяют исследовать функцию каждого гена.

platon_work 15.03.14 в 17:30

Действительно, последние достижения в технологиях, связанных с РНК-интерференцией (RNAi) у млекопитающих и короткими РНК, образующими шпильки (shRNA), а также в области ДНК-микрочипов, сделали возможным проводить полногеномный анализ патологических процессов на животных моделях.

platon_work 15.03.14 в 18:55

Однако, геномные реакции этих моделей не обязательно соответствуют патогенезу у людей, например, по причине различий компенсаторных механизмов.

platon_work 15.03.14 в 22:31

Таким образом, необходимы альтернативные методы, которые могут лучше соотносить данные исследований на животных и человеке.

platon_work 15.03.14 в 22:51

~

platon_work 15.03.14 в 22:52

Мы недавно разработали метод "reverse-direction", включающий в себя серию шагов для достижения такой цели, и применили его на усилителе воспаления -- индукторе хемокинов в неиммунных клетках, который способствует воспалению посредством локального накопления различных иммунных клеток.

platon_work 16.03.14 в 16:45

В качестве первого шага мы выполнили высокопроизводительный полногеномный скрининг, используя библиотеку мышиных shRNA и мышиного ДНК-микрочипа.

platon_work 16.03.14 в 18:20

Затем мы скомбинировали эти полногеномные данные с данными об однонуклеотидных полиморфизмах (SNPs), ассоциированных с человеческими заболеваниями и расстройствами, используя базы данных, содержащие полногеномные исследования генетических ассоциаций (GWAS).

platon_work 16.03.14 в 18:46

Далее мы идентифицировали гены, участвующие в регуляции усилителя воспаления.

platon_work 16.03.14 в 19:03

Списки генов, несущих позитивные регуляторы и мишени усилителя воспаления, содержали значительное число генов, связанных с различными человеческими заболеваниями и расстройствами, включая не только аутоиммунные заболевания, но также метаболические синдромы, нейродегенеративные заболевания и другие воспалительные заболевания, включая аллергию и атопический дерматит.

platon_work 16.03.14 в 19:34

Эти результаты демонстрируют, что метод "reverse-direction" может всесторонне идентифицировать гены, связанные с человеческими заболеваниями и расстройствами, используя как экспериментальные результаты, полученные на моделях заболеваний, так и результаты, полученные с помощью полногеномного скрининга.

platon_work 16.03.14 в 19:57

~

platon_work 16.03.14 в 20:00

В данном обзоре мы объясняем, каким образом метод "reverse direction" открывает новые экспериментальные направления, чтобы соответствующим образом соотнести патофизиологические ответы, полученные на животных моделях, с болезнями и расстройствами человека.

platon_work 17.03.14 в 00:13

Более того, применение данного подхода иллюстрируется метаболическим путём эпирегулина-ErbB1 -- позитивного регулятора усилителя воспаления, который повышен при человеческих хронических заболеваниях типа ревматоидного артрита, рассеянного склероза, атеросклероза и хронического аллогенного отторжения трансплантата легкого.

platon_work 17.03.14 в 00:39

~~

platon_work 17.03.14 в 00:40